微生物组与免疫治疗的邂逅：揭示免疫检查点抑制剂疗效的隐藏预测因子

免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效存在显著个体差异，亟需可靠预测标志物。研究人员通过分析4663项研究(2014-2024)，系统评估了病毒和细菌微生物组对ICIs疗效的预测价值。研究发现HBV和HPV等病毒状态与客观缓解率(ORR)显著相关，细菌富集与肝胆癌(OS: HR=4.33)和肺癌(PFS: HR=1.70)生存改善相关。该研究为微生物组作为ICI疗效预测标志物提供了重要证据，发表在《npj Biofilms and Microbiomes》。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了治疗格局。这类靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫治疗药物通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，显著改善了多种晚期癌症患者的临床预后。然而令人遗憾的是，患者对ICIs的反应存在巨大差异，许多患者获益有限甚至毫无效果。这种治疗反应的异质性使得寻找可靠的预测生物标志物成为当务之急。

目前临床上使用的预测标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等存在诸多局限，包括基因组-免疫相互作用、肿瘤异质性、检测方法差异等。与此同时，微生物组学研究的突破性进展揭示了微生物组与肿瘤免疫治疗之间错综复杂的关系。越来越多的证据表明，微生物组的组成、多样性和代谢产物深刻影响着免疫细胞反应和浸润，从而调节ICIs的疗效。例如，特定肠道菌群如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和双歧杆菌(Bifidobacterium)能够增强CD8⁺ T细胞浸润和效应功能，提高黑色素瘤对ICIs的反应。此外，ICI应答者通常表现出更高的肠道微生物组多样性。

然而，关于影响ICI疗效的关键微生物种类、微生物组多样性在预后中的作用等问题仍存在争议。作为重要的致癌因素，病毒感染在ICIs治疗中的作用也备受关注。虽然系统性ICI治疗可能导致病毒再激活，但某些病毒感染不仅不会增加病毒相关并发症风险，反而可能通过抑制病毒复制来增强ICI疗效。鉴于现有研究结果的不一致性，系统评估微生物组组成对ICI疗效和安全性的影响对推进精准免疫治疗策略至关重要。

为回答这些问题，Lihaoyun Huang等研究人员开展了一项全面的荟萃分析，评估了细菌和病毒微生物组分对不同恶性肿瘤中ICI疗效和安全性的预测价值。研究团队检索了2014年1月至2024年10月间的4663项研究，最终纳入71项符合标准的随机对照试验(RCT)和队列研究(41项病毒相关，30项细菌相关)。分析内容包括按癌症类型、微生物分类和ICI方案进行的亚组评估。主要采用RevMan和R软件进行统计分析，使用固定效应和随机效应模型计算合并相对风险(RR)和风险比(HR)，并通过Q检验和I²评估异质性。

研究结果显示，病毒状态特别是乙型肝炎病毒(HBV)和人乳头瘤病毒(HPV)与客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)显著相关。在病毒类型亚组分析中，HBV和HPV表现出最强的预测能力，合并RR分别为1.40和1.61。按肿瘤类型分层分析发现，病毒状态在肝胆癌中的预测价值尤为突出，合并RR达1.71。在ICI治疗方案方面，单药治疗组中病毒状态的预测性能最佳(RR=1.46)。值得注意的是，肿瘤组织来源的病毒特征对ORR的预测更为可靠(RR=1.76)。

细菌富集与特定癌症类型的生存改善相关。在肝胆癌中，细菌富集患者的OS显著优于细菌缺失患者(HR=4.33)。在肺癌中，细菌状态与PFS呈正相关(HR=1.70)。多微生物模型显示出更优的预后预测价值，微生物多样性与改善的PFS相关(HR=0.64)。此外，病毒状态显示出癌症特异性的严重不良事件(SAEs)关联，特别是在肝胆癌患者和接受单药治疗的患者中风险增加(RR=2.31)。

在讨论部分，作者深入分析了病毒微生物组预测价值的潜在机制。HBV相关肿瘤微环境(TME)中，效应CD8⁺ T细胞经历功能进化，HBV特异性组织驻留记忆CD8⁺ T细胞的富集和激活被认为是肝癌有效免疫治疗的关键机制。类似地，HPV阳性头颈鳞癌的TME中CD8⁺ T细胞富集和高检查点蛋白表达，提示ICIs可能在这些患者中激活强效抗肿瘤免疫。然而，EBV感染却与较差的治疗效果相关，这可能是由于EBV通过增加PD-L1表达、引起CD8⁺ T细胞耗竭等机制降低了ICI有效性。

关于细菌微生物组，作者指出虽然整体预测价值不一致，但在特定癌症类型中显示出显著相关性。例如，在肝胆癌和肺癌中细菌富集与临床获益相关，而在胃肠道肿瘤中却呈现负相关。这种差异可能源于细菌、宿主和免疫系统之间复杂的相互作用。作者特别强调了微生物组多样性在预测ICI疗效中的重要性，指出健康的肠道微生物组需要微生物多样性和与免疫系统的动态平衡。研究还发现，抗生素使用导致的微生物组多样性丧失是ICI临床结果不佳的独立风险因素，而来自ICI应答者的粪便微生物移植(FMT)能够恢复微生物多样性并重建抗肿瘤活性。

在技术方法方面，作者比较了16S rRNA测序和全基因组鸟枪法宏基因组测序的优劣。虽然两种方法在高分类等级上表现出相当的一致性，但宏基因组测序在物种水平鉴定上提供了更高的分辨率、灵敏度和特异性。值得注意的是，基于宏基因组的方法在长期免疫治疗结果预测方面显示出更优的关联性。

这项研究也存在一些局限性。首先，分析主要纳入中高质量的队列研究，缺乏RCTs，这可能降低了对混杂因素的控制能力。其次，关于病毒和细菌的终点指标在各研究中不完整，且存在异质性。特别是病毒研究缺乏长期随访数据，细菌研究缺少治疗后不良事件数据。此外，细菌存在和富集的分析主要基于研究描述的二分类，没有标准化的测序分析或分类。

尽管如此，这项研究为微生物组作为ICI疗效预测标志物提供了重要证据。研究结果表明微生物组对ICI结局具有显著预测潜力，特别是在单药治疗中，不同病毒和细菌组与临床反应的关联在不同肿瘤类型中存在明显差异。该研究还强调了多微生物预测模型的潜在价值，同时指出了微生物组在预测ICI安全性研究中的关键空白，为探索微生物组与免疫治疗相互作用提供了新方向。

这些发现对临床实践具有重要意义。首先，病毒状态特别是HBV和HPV可