基于转录组定量分析的HER2低表达乳腺癌检测新策略：超越IHC分类的精准诊疗突破

本研究针对标准免疫组化(IHC)难以准确识别HER2-low乳腺癌的临床难题，通过分析3182例乳腺癌样本的转录组数据，发现86% IHC 0病例仍可检测到ERBB2 mRNA表达。研究证实转录组技术能敏感捕捉HER2表达连续谱，在抗HER2治疗反应预测中展现出优于IHC的分层能力，为ADC药物治疗决策提供了新型生物标志物。

　　

在乳腺癌精准治疗领域，人类表皮生长因子受体2(HER2)的状态判定直接关系到治疗决策。虽然针对HER2阳性(免疫组化IHC 3+或原位杂交ISH阳性)的靶向药物已显著改善预后，但近年来抗体偶联药物(ADC)在HER2-low(IHC 1+或2+/ISH阴性)患者中的突破性疗效，使得准确区分HER2-low与HER2-zero(IHC 0)成为临床新挑战。然而，传统IHC方法在检测低水平HER2表达时存在明显局限：染色技术变异、判读主观性强，且无法反映ERBB2基因的真实转录活性。这种技术瓶颈导致约15-20%的乳腺癌患者可能错失ADC治疗机会，凸显出开发更精准检测手段的紧迫性。

为突破这一技术瓶颈，Maria-Anna Misiakou等研究团队在《npj Breast Cancer》发表的研究中，创新性地采用转录组学方法对3182例乳腺癌样本进行ERBB2 mRNA定量分析。研究整合了RNA-Seq和微阵列两种技术平台的数据，通过建立五级表达分类体系("极低"到"极高")，系统比较了转录组检测与常规IHC在HER2状态判定中的差异。尤为重要的是，团队还分析了324例接受新辅助化疗(NACT)患者的治疗反应数据，首次从分子层面揭示了ERBB2表达水平与靶向治疗疗效的关联。

关键技术方法包括：1)从丹麦乳腺癌基因组研究(CBCGS)队列获取3564例原发乳腺癌样本的转录组数据；2)使用Affymetrix微阵列和Illumina平台RNA-Seq双技术验证；3)采用DESeq2和RMA算法进行数据标准化；4)依据ASCO/CAP 2018指南匹配IHC/FISH检测结果；5)通过残存肿瘤负荷(RCB)评估新辅助治疗反应。

研究结果部分呈现三大核心发现：

"ERBB2 mRNA在IHC 0肿瘤中的广泛表达"显示，转录组分析打破了IHC的二元分类局限。在传统判定为HER2-zero(IHC 0)的肿瘤中，86%存在可检测的ERBB2 mRNA表达，其中4%甚至达到"高"表达级别。这种分子水平的"漏诊"现象通过

得到直观展示——即便在IHC 0组，ERBB2 mRNA表达仍呈现连续分布特征。ROC分析进一步证实，转录组预测HER2-low状态的AUC值达0.75以上，显著优于IHC的判读一致性。

"表达分类与治疗反应的相关性"部分通过

揭示关键临床洞见：接受抗HER2治疗的患者中，ERBB2"极高"表达组的病理完全缓解率(pCR)显著高于其他组别(p<0.05)。值得注意的是，这种治疗反应梯度在IHC分类中未能显现，提示mRNA定量具有更优的疗效预测价值。更引人深思的是，部分IHC判读阴性的患者可能因实际存在ERBB2转录活性而从靶向治疗中获益。

"技术比较与临床转化前景"部分强调，RNA-Seq技术能同时检测ERBB2转录本变异和非编码RNA等分子特征，其高通量特性适合临床诊断应用。尽管目前成本较高，但研究建立的3182例跨平台转录组数据库，为未来开发经济高效的检测方案提供了重要参考。

研究结论指出，定量转录组学突破了IHC在HER2低表达检测中的技术天花板，首次系统证实了乳腺癌HER2表达的生物学连续性。这种分子层面的精细分层，有望使更多传统判定为HER2-negative的患者获得精准治疗机会。特别是针对DESTINY-Breast06试验提出的HER2-ultralow新亚型，转录组分析提供了客观量化工具。当前ASCO/CAP指南虽尚未纳入转录组标准，但本研究为未来指南更新提供了level 1证据。随着更多ADC药物进入临床，整合多组学数据的HER2检测新范式，或将重塑乳腺癌精准治疗格局。