单细胞与空间转录组联合解析乳腺癌微环境异质性：揭示基质-免疫生态位与治疗抵抗新机制

本研究针对乳腺癌(BRCA)肿瘤异质性和耐药性挑战，整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组和bulk RNA-seq反卷积技术，系统解析了15种细胞亚群的分子特征。研究发现低级别肿瘤富含CXCR4+成纤维细胞、IGKC+髓系细胞和CLU+内皮细胞等特殊亚群，这些具有免疫调节功能的细胞虽与良好预后相关，却意外导致免疫治疗反应降低。高级别肿瘤则表现出MDK和Galectin信号通路重编程。该成果发表于《npj Digital Medicine》，为乳腺癌精准治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为女性健康的首要威胁，每年导致全球68.5万人死亡，其治疗面临两大核心难题：肿瘤的高度异质性和微环境的动态演变。传统免疫组织化学(IHC)分型虽指导临床决策，却难以捕捉肿瘤生态系统(TME)的时空复杂性。更令人困惑的是，某些具有良好病理特征的肿瘤反而对免疫检查点抑制剂(ICI)反应不佳，暗示微环境中存在尚未认知的抵抗机制。Junjie Kuang团队在《npj Digital Medicine》发表的这项研究，通过多组学整合揭示了这一"临床悖论"背后的细胞分子基础。

研究采用三大关键技术：从GEO数据库获取59例BRCA样本的单细胞数据(GSE203612等)和9例空间转录组数据，通过Seurat进行质控和Harmony批次校正；利用inferCNV和CARD算法实现空间数据的拷贝数变异(CNV)推断和细胞类型反卷积；结合CellChat分析细胞间通讯网络。TCGA-BRCA队列(n=1082)用于临床验证。

【主要结果】

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   单细胞图谱揭示TME组成

   UMAP聚类鉴定15个主要细胞群，包括EPCAM⁺肿瘤上皮细胞、COL1A1⁺成纤维细胞和PECAM1⁺内皮细胞等。低级别肿瘤富含特殊亚型：F3_CXCR4成纤维细胞通过ECM重塑形成保护性生态位，M1_IGKC髓系细胞高表达免疫球蛋白κ链，E4_CLU内皮细胞表现簇集蛋白(CLU)特征。

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   空间异质性解析

   空间分析显示SCGB2A2⁺肿瘤细胞在低级别区富集，其HOXB2高表达与异常脂肪酸代谢(ABNORMAL_CIRCULATING_FATTY_ACID_CONCENTRATION评分)显著相关。高级别区则呈现LGALS9-CD44/H