富含多酚的植物提取物Totum-448通过调节肝脏免疫微环境改善代谢相关脂肪肝疾病(MASLD)的机制研究

本研究针对代谢相关脂肪肝疾病(MASLD)缺乏有效治疗手段的现状，通过高脂饮食诱导的小鼠模型，首次系统评估了多酚复合物Totum-448的干预效果。研究发现1.5% w/w剂量的Totum-448能显著改善胰岛素抵抗、减轻肝脏脂肪变性和炎症，并通过保留组织驻留Kupffer细胞(resKCs)和减少单核源性巨噬细胞(moMACS)浸润来重塑肝脏免疫微环境。该成果为开发基于植物多酚的MASLD营养干预策略提供了重要理论依据。

　　

随着全球肥胖和2型糖尿病流行，代谢相关脂肪肝病(MASLD，原称非酒精性脂肪肝病NAFLD)已成为重大公共卫生问题。这种疾病谱从单纯性脂肪肝可进展为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化甚至肝癌，目前除Resmetirom外尚无特效药物。肝脏脂肪堆积引发的慢性低度炎症(metaflammation)是疾病进展的核心环节，其中巨噬细胞动态变化尤为关键——胚胎来源的组织驻留Kupffer细胞(resKCs)在肥胖状态下逐渐被促炎性的单核源性巨噬细胞(moMACS)取代，形成促纤维化微环境。

在此背景下，Valbiotis公司研发的专利植物提取物复合物Totum-448引起了研究者关注。该配方含橄榄叶、越橘等5种多酚提取物和胆碱，前期研究显示其具有改善代谢紊乱的潜力。发表在《npj Gut and Liver》的这项研究，首次系统评估了Totum-448对MASLD小鼠肝脏免疫微环境和全身代谢的影响。

研究采用高脂饮食联合蔗糖饮水(HFD/S)建立MASLD小鼠模型，通过16S rRNA测序、定量脂质组学、全转录组测序和光谱流式细胞术等关键技术，结合组织病理学分析和代谢表型评估，系统解析了Totum-448的作用机制。实验设计上，先通过预实验确定不影响体重和摄食量的最佳剂量(1.5% w/w)，随后进行为期4周的干预研究。

Totum-448改善全身代谢稳态

研究发现Totum-448在不改变体重和体成分的情况下，显著降低空腹胰岛素水平(-28%)和HOMA-IR指数，改善葡萄糖耐量。这种代谢改善与能量摄入、肠道菌群结构或肠道形态变化无关，但伴随循环单核细胞减少，提示系统性炎症缓解。

显著减轻肝脏脂肪变性

肝脏病理分析显示Totum-448使大泡性脂肪变减少约80%，肝脏甘油三酯(TG)和总胆固醇含量分别降低28%和30%。脂质组学证实多种TG、二酰甘油(DG)和游离脂肪酸(FFA)显著减少，而磷脂谱系变化较小，表明其特异性调节中性脂质代谢。

下调炎症和纤维化基因表达

RNA测序发现Totum-448显著下调345个基因，包括趋化因子Ccl2、炎症标志物Lcn2及纤维化相关基因(Acta2、Timp1等)。基因富集分析显示这些基因主要涉及先天免疫反应、髓系细胞激活和细胞外基质组织等通路，与血清ALT水平降低相呼应。

重塑肝脏免疫微环境

光谱流式分析揭示Totum-448能：1) 减少60%的Ly6C^hi单核细胞浸润；2) 降低CD11c⁺和TREM2⁺巨噬细胞比例；3) 显著保护resKCs免于丢失，同时减少moMACS累积。在附睾白色脂肪组织(eWAT)中也观察到促炎性CD11c⁺巨噬细胞和中性粒细胞减少的趋势。

这项研究首次阐明Totum-448通过多靶点作用改善MASLD：既直接调节肝脏脂质代谢，又通过保护resKCs、限制moMACS浸润来打破"脂肪-炎症"恶性循环。特别值得注意的是，其在未改变体重的情况下显著改善胰岛素敏感性，这为开发不依赖减重的代谢干预策略提供了新思路。虽然研究存在模型纤维化程度较浅、未纳入雌性小鼠等局限，但为后续临床转化奠定了重要基础。目前Totum-448已进入MASLD患者临床试验阶段(NCT06704321)，其人体效果值得期待。

从转化医学视角看，该研究不仅验证了多酚复合物的协同效应，更重要的是提出了"通过营养干预调节肝脏免疫微环境"的新策略。这种天然成分配方相比单一靶点药物可能更适合长期使用，为MASLD的早期防治提供了潜在解决方案。未来研究可进一步探索不同组分贡献度、最佳给药时机以及与其他治疗手段的联合应用价值。