先天免疫过度激活触发ME/CFS慢性炎症与运动后不适的代谢-免疫多组学机制

本研究针对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的发病机制，通过多组学分析揭示了先天免疫异常与代谢紊乱的协同作用。研究人员采用血浆代谢组学、蛋白质组学和微生物刺激实验，发现患者存在TCA循环障碍、尿素循环异常、色氨酸代谢失衡及细胞外基质降解等特征，首次提出运动后补体激活和钙信号失调是PEM（运动后不适）的关键驱动因素。该成果为开发靶向免疫调节和能量代谢的治疗策略提供了新靶点，发表于《npj Metabolic Health and Disease》。

　　

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种令人困扰的疾病，患者不仅长期遭受无法缓解的疲劳折磨，还会在轻微活动后出现症状加重的"运动后不适"（PEM）。这种疾病影响着全球0.4%-2.5%的人口，仅美国就有250万患者，每年造成高达510亿美元的经济负担。尽管许多患者报告发病前有感染史，但科学家们一直未能找到确切的致病微生物线索，这提示可能是宿主对多种微生物刺激的异常反应导致了疾病的发生。

为了破解这一医学难题，由Xiaoyu Che和W. Ian Lipkin领衔的国际研究团队在《npj Metabolic Health and Disease》上发表了一项开创性研究。研究人员采用多组学联用策略，对56名ME/CFS患者和52名健康对照进行了全面分析。研究团队运用了血浆代谢组学（GC-TOF MS和LC-QTOF MS）、蛋白质组学（SomaScan Assay v4.1）、TruCulture^TM全血刺激系统等技术，并在纽约和加州两地招募受试者，通过匹配年龄、性别等变量的病例对照设计，在运动前后多个时间点采集样本进行分析。

研究结果

先天免疫对微生物刺激的过度反应

研究首次发现ME/CFS患者血液在金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）和热灭活白色念珠菌（HKCA）刺激下，产生过量的促炎细胞因子（CXCL5、IL-1β、IL-6等）。这种反应在女性患者中尤为明显，年轻女性（<45岁）的IL-6水平比同龄健康对照高2.3倍。

代谢网络全面失调

• 三羧酸循环（TCA）异常：运动后柠檬酸水平反常升高，提示线粒体代谢流受阻

• 尿素循环障碍：鸟氨酸/瓜氨酸比值升高反映氨解毒功能受损

• 脂代谢紊乱：甘油三酯堆积伴随酰基肉碱减少，显示脂肪酸β氧化不足

肠道屏障与微生物群失衡

血浆中2,6-二氨基庚二酸（DAP）和亮氨酸代谢物水平异常，同时三叶因子1（TFF1）减少，提示肠道通透性增加和菌群失调。

神经递质代谢异常

色氨酸（TRP）向犬尿氨酸（KYN）途径偏移，导致神经保护性代谢物KYNA减少，而神经毒性物质3-甲氧基蒽酸增加，这与"脑雾"症状显著相关。

运动后的级联反应

运动24小时后，ME/CFS患者出现：

• 补体系统激活（C1R和CFHR4升高）

• 钙信号失调（S100A8和CALCR异常）

• 氧化应激加剧（铜胺氧化酶AOC2上调）

研究结论与意义

这项研究构建了ME/CFS发病的"代谢-免疫"网络模型：先天免疫系统对微生物刺激的过度反应，通过线粒体功能障碍、脂代谢紊乱和肠道屏障破坏形成恶性循环，最终导致慢性炎症和能量危机。特别重要的是，运动通过激活补体和扰乱钙稳态加剧了这一过程，解释了PEM的发生机制。

研究提出的生物标志物如GDF15（生长分化因子15）和12,13-diHOME（运动诱导脂因子）为临床分型提供了依据。针对不同亚型患者，可考虑采用雌激素调节、肉碱补充或5-羟色胺前体等个性化治疗策略。这些发现不仅为理解ME/CFS开辟了新途径，也为长新冠等感染后综合征的研究提供了重要参考。