σ1R通过调控线粒体稳态与Wnt/β-catenin通路维持前列腺癌干细胞自我更新能力的机制研究

本研究揭示了σ1受体（σ1R）在前列腺癌干细胞（CSCs）中的关键作用。研究人员通过基因沉默和小分子拮抗剂证实，σ1R通过协调线粒体动态分裂和稳定β-catenin蛋白，维持CSCs的自我更新与肿瘤起始能力。该发现为靶向癌症干细胞提供了新策略，相关成果发表于《Oncogene》。

　　

研究背景与意义

前列腺癌治疗面临的核心挑战是癌症干细胞（CSCs）介导的肿瘤复发和耐药。这类细胞具有自我更新和无限增殖能力，其线粒体动态分裂与发育信号通路的异常激活被认为是维持干细胞特性的关键。σ₁受体（σ₁R）作为一种内质网-线粒体接触位点的调控蛋白，虽在神经退行性疾病中被广泛研究，但在癌症中的作用机制尚不明确。本研究首次揭示σ₁R通过双重调控线粒体稳态和Wnt/β-catenin信号通路，成为前列腺CSCs的"致命弱点"。

关键技术方法

研究团队综合利用基因沉默（shRNA）、小分子拮抗剂（WMS 26系列化合物）和转基因小鼠模型（ERG⁺/PTEN^-）进行功能验证。通过肿瘤球形成实验富集CSCs，结合转录组学（RNA-seq）和蛋白质组学分析全局变化。临床样本分析采用免疫组化评估σ₁R与β-catenin的共表达，患者来源异种移植（PDX）模型验证转化医学价值。线粒体功能通过高分辨率显微成像和耗氧率（OCR）检测。

研究结果

σ₁R促进前列腺癌干细胞的自我更新与肿瘤起始能力

基因沉默实验显示，σ₁R敲除使DU145、PC3等细胞的肿瘤球形成能力下降80%（图1C）。小鼠移植模型中，σ₁R缺失组的肿瘤发生率降低50%，生长速率显著延缓（图1D-F）。从机制上看，σ₁R特异性影响CSCs而非普通肿瘤细胞，其缺失导致干细胞标志物（如OCT4、NANOG）表达下调。

σ₁R拮抗剂阻断癌症干细胞扩增

两种高亲和力拮抗剂WMS 26-09/10（K_i≈1nM）选择性抑制CSCs增殖。在预选干细胞实验中，10μM浓度即可使第二代肿瘤球形成减少70%（图2E-F）。值得注意的是，σ₁R激动剂PRE-084无此效应，证实作用具有特异性（图2K-L）。

σ₁R抑制破坏线粒体稳态

电镜观察发现σ₁R缺失导致线粒体缩短50%（图5E）。功能上，CSCs的备用呼吸容量（SRC）下降60%，而普通细胞仅在葡萄糖饥饿时出现类似表型（图6A-E）。转录组分析显示，σ₁R敲除显著下调氧化磷酸化相关基因（图4D-F）。

σ₁R通过β-catenin调控干细胞特性

蛋白质互作网络分析发现β-catenin是σ₁R下游核心节点（图7C）。临床样本显示σ₁R与β-catenin在转移灶中协同高表达（R=0.72）（图7F）。机制上，σ₁R通过抑制GSK-3β介导的磷酸化保护β-catenin免于降解（图8E-G）。表达β-catenin突变体（N90）可完全挽救σ₁R缺失导致的肿瘤球缺陷（图8J）。

结论与展望

该研究确立了σ₁R作为连接细胞器动态与发育信号的关键枢纽：在内质网-线粒体界面协调分裂事件确保干细胞分裂质量，同时通过稳定β-catenin维持Wnt通路活性。这种双重调控机制解释了CSCs对σ₁R的特异性依赖——普通肿瘤细胞可通过代谢重编程耐受线粒体损伤，而CSCs的严格质量控制机制使其对该通路更为敏感。研究者开发的WMS 26系列拮抗剂在PDX和转基因小鼠模型中均显示显著疗效，为克服前列腺癌治疗抵抗提供了新策略。未来研究可探索σ₁R抑制剂与现有疗法（如抗雄激素或免疫治疗）的协同效应，其作用机制也可能拓展至其他干细胞依赖性肿瘤。