Nesfatin-1通过靶向VEGF-R1减轻脑血管内皮细胞衰老改善阿尔茨海默病血脑屏障功能障碍

本研究为解决阿尔茨海默病(AD)中Aβ1-42寡聚体诱导的血脑屏障(BBB)功能障碍问题，揭示了神经肽Nesfatin-1(NF-1)通过抑制VEGF-R1表达减轻内皮细胞衰老、维持紧密连接蛋白ZO-1/claudin-5水平的作用机制。该发现为AD治疗提供了新靶点，发表于《Translational Psychiatry》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超3300万，其典型病理特征β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积不仅直接损伤神经元，更会破坏保护大脑的血脑屏障(BBB)。BBB由脑微血管内皮细胞(BECs)通过紧密连接(TJ)蛋白构成，而Aβ_1-42寡聚体通过激活血管内皮生长因子受体1(VEGF-R1)加速内皮细胞衰老，导致ZO-1/claudin-5蛋白减少、屏障通透性增加。这种"漏洞百出"的BBB使得有害物质长驱直入，加剧神经炎症和认知衰退。传统治疗多聚焦神经元保护，而对BBB修复策略的探索仍属前沿空白。

在这项发表于《Translational Psychiatry》的研究中，Biyue Zhang等科学家另辟蹊径，发现调控能量代谢的神经肽Nesfatin-1(NF-1)可能是修复BBB的"分子胶水"。团队采用bEnd.3内皮细胞系和APPswe/PSEN1dE9转基因AD小鼠模型，通过SA-β-gal染色、TEER检测、免疫印迹等技术，系统论证了NF-1通过靶向VEGF-R1延缓细胞衰老、维护屏障完整性的双重保护机制。

主要技术方法

研究采用40μM Aβ_1-42寡聚体诱导bEnd.3细胞衰老模型，设置30/60 nM NF-1干预组；选用6-8月龄APPswe/PSEN1dE9转基因小鼠(雌雄各半)进行10/20μg/kg NF-1腹腔注射干预。通过SA-β-gal染色评估细胞衰老，qPCR和Western blot检测hTERT/TERF2等衰老标志物；采用FITC-葡聚糖渗透实验和TEER测量屏障通透性；通过腺病毒载体过表达VEGF-R1验证靶点特异性。

NF-1减轻Aβ_1-42诱导的内皮细胞衰老

Aβ_1-42使SA-β-gal阳性细胞增加2.1倍，而60 nM NF-1将其降低57%。NF-1显著恢复被抑制的端粒酶活性(从19.5 AU升至32.3 AU)，上调抗衰老因子hTERT、下调TERF2表达，同时将p53/p21蛋白水平抑制40-45%。

VEGF-R1是NF-1作用的关键靶点

NF-1选择性降低VEGF-R1表达(降幅达62%)而不影响VEGF-R2。过表达VEGF-R1完全抵消NF-1的保护作用，使TEER值从86.9 Ω·cm²回降至62.3 Ω·cm²，证实该受体是NF-1调控的核心环节。

NF-1恢复血脑屏障完整性

在AD小鼠模型中，NF-1使脑组织Evans Blue渗出量减少26%，皮质区ZO-1/claudin-5表达恢复至正常水平85%。这种保护作用与VEGF-R1下调显著相关(r=0.82, P<0.01)。

这项研究首次揭示NF-1通过"VEGF-R1-细胞衰老-紧密连接"轴保护BBB的分子机制，为AD治疗提供了全新视角。相较于传统神经保护策略，靶向BBB的干预可能更早阻断病理级联反应。但NF-1具体受体尚未明确，其穿越BBB的能力也需进一步验证。未来研究可探索NF-1类似物的开发，或与其他抗Aβ药物联用的协同效应。该成果为开发兼具抗衰老和屏障修复功能的AD治疗药物奠定了理论基础。