综述：硫酸软骨素/硫酸皮肤素生物合成异常导致的先天性疾病

这篇综述系统梳理了硫酸软骨素（CS）/硫酸皮肤素（DS）蛋白聚糖在细胞增殖、发育和器官形成中的核心作用，重点解析了CS/DS合成酶基因突变导致的罕见遗传病发病机制，为相关疾病的诊断和治疗提供了分子层面的理论依据。

　　

糖胺聚糖的生物学基石

硫酸软骨素（CS）和硫酸皮肤素（DS）作为糖胺聚糖（GAGs）的重要亚类，通过共价键与核心蛋白结合形成蛋白聚糖（PGs），构成细胞外基质和细胞表面的动态网络。这类分子通过调控Wnt、Hedgehog等发育信号通路，直接影响胚胎形态发生和器官形成。CS链的合成始于XylT1（木糖转移酶）将木糖转移到核心蛋白的丝氨酸残端，随后GalT1/GalT2（半乳糖转移酶）和GlcAT1（葡萄糖醛酸转移酶）依次延伸多糖骨架。

合成酶缺陷的致命代价

CSGALNACT1/2（N-乙酰半乳糖胺转移酶）基因敲除实验显示，小鼠胚胎在E7.5时期即因心血管系统崩溃而死亡。人类临床研究发现，CHSY1（软骨素合成酶1）突变会导致Temtamy综合征，患者表现为严重智力障碍、短指畸形和晶状体脱位。值得注意的是，DS的生成依赖DSE（差向异构酶）将GlcA转化为IdoA，该过程缺陷与Ehlers-Danlos综合征的关节过度活动表型直接相关。

硫酸化修饰的精密调控

CS/DS的生物活性高度依赖硫酸基团的时空分布。C4ST1（4-O-硫酸转移酶）缺陷会导致骨骼发育异常，而UST（尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶）突变则引发罕见的硫酸化障碍疾病。高分辨率质谱揭示，CS-E（4,6-二硫酸化）亚型在神经突触可塑性中起关键作用，其含量异常与自闭症谱系障碍存在显著相关性。

诊断与治疗的曙光

二代测序技术已鉴定出18种CS/DS相关单基因病，其中EXT1/2（外生骨疣蛋白）突变导致的遗传性多发性外生骨疣可通过血清CS/DS含量检测进行早期筛查。动物实验表明，靶向补充6-O-硫酸化CS能显著改善Duchenne肌营养不良模型的肌肉再生能力，这为开发基于糖链结构的精准疗法开辟了新途径。