综述：血管对神经元迁移、皮质发育及神经发育障碍的影响：聚焦自闭症、多动症和精神分裂症

这篇综述系统阐述了中枢神经系统(CNS)血管在皮质发育中的多重作用，揭示了血管内皮细胞(ECs)通过分泌VEGF、BDNF等因子调控神经发生(neurogenesis)和神经元迁移(radial/tangential migration)，并参与血脑屏障(BBB)形成。特别探讨了血管异常与自闭症(ASD)、注意力缺陷多动症(ADHD)和精神分裂症(SZ)的关联，为理解神经发育障碍提供了"血管-神经单元(NVU)"新视角。

　　

皮质发育的血管调控

皮质发育过程中，新生的神经元通过放射状或切线迁移从起源部位扩展皮质层。同时，神经元衍生的因子支持血管生成，形成复杂的脑血管网络。传统观点认为脑血管仅通过提供营养和氧气支持皮质发育，但最新研究表明内皮细胞(ECs)能通过分子线索和结构支持直接引导神经元迁移。

皮质血管发育特征

小鼠胚胎E9.5时，来自外周神经血管丛(PNVP)的血管开始侵入神经管。人类胚胎约21天时开始颅血管形成，第5周即可在神经管内观察到微血管。血管发育呈现时空特异性：

• •

  放射状胶质细胞(RGCs)在缺氧的室管膜区(VZ)通过HIF-1α/VEGF通路吸引血管生长

• •

  血管密度在E13.5-E15.5急剧增加，E17.5后转向血管延伸和稳定

• •

  人类特异性的外放射状胶质细胞(oRG)在外部室管膜区(oSVZ)促进皮质扩张

血脑屏障的发育机制

BBB由内皮细胞紧密连接(TJs)构成，关键蛋白包括：

• •

  Claudin-5：脑微血管中表达最高的紧密连接蛋白，通过PDZ结构域与ZO-1/2结合

• •

  Occludin：调节旁细胞运输，与claudin链密切相关

• •

  MMP-2/9：在氧化应激下降解TJs导致BBB破坏

  小鼠E15.5时BBB成熟，人类在妊娠12-18周形成功能性BBB，Wnt7a/7b和Shh信号通路起关键调控作用。

血管对神经发生的调控

血管通过双重机制影响神经干细胞(NSCs)：

1. 1.

   缺氧诱导：VZ区缺氧通过HIF-1α维持NSCs增殖，血管生成缓解缺氧后促进分化

2. 2.

   分泌因子：内皮细胞分泌Notch-1/Hes1维持NSCs自我更新，而SPARC和SerpinE1促进分化

   矛盾的是，体外共培养实验中ECs既可促进NSCs增殖（通过可溶性因子），也能抑制其分化，这种差异可能与实验模型和发育阶段有关。

神经元迁移的血管引导

放射状迁移：

• •

  中间前体细胞(TBR2⁺)与SVZ血管丛空间共定位

• •

  内皮细胞Dab1缺失导致皮质层紊乱，TBR1⁺细胞异常定位

切线迁移：

• •

  GABA能神经元沿血管网络迁移，内皮细胞Gabrb3受体介导路径选择

• •

  VEGF信号梯度调控迁移方向，内皮Apcdd1基因敲除减少皮质中间神经元

神经发育障碍的血管基础

自闭症(ASD)：

• •

  16p11.2缺失导致血管生长异常

• •

  Slc7a5突变影响支链氨基酸(BCAA)转运

• •

  儿童期持续血管生成（nestin⁺/CD34⁺细胞增加）

多动症(ADHD)：

• •

  紧密连接蛋白claudin-5/tricellulin减少

• •

  前额叶血流(rCBF)降低，哌甲酯治疗可改善

精神分裂症(SZ)：

• •

  22q11.2缺失综合征导致claudin-5表达减少75%

• •

  患者iPSC来源的内皮细胞血管生成能力受损

未来研究方向

当前对血管异质性的分子机制、周细胞调控迁移的作用，以及成人脑损伤后血管引导神经再生的潜力仍知之甚少。利用单细胞测序和条件性基因敲除模型将有助于揭示这些未解之谜，为神经发育障碍提供新的治疗靶点。