基于连接组约束的配体-受体互作分析揭示大脑网络通信的分子机制

本研究针对大脑网络通信(BNC)中结构连接与分子表达脱节的关键问题，开发了CLRIA（连接组约束的配体-受体互作分析）方法。通过将配体-受体(LR)对的转运建模为最优传输问题，结合扩散磁共振成像和转录组数据，首次实现了在结构连接约束下推断LR介导的通信网络。研究发现大脑偏好混合通信策略，揭示了功能层级对不对称信号传递的约束，并解码了工作记忆任务中的脑状态转换机制，为理解神经精神疾病的分子基础提供了新视角。

　　

人类大脑如同一个由万亿神经元组成的超级通信网络，其信息传递效率直接影响认知功能。虽然扩散磁共振成像(dMRI)能描绘结构连接(SC)的"硬件线路"，转录组技术可检测信号分子(LR对)的"软件代码"，但二者长期处于"各自为政"状态。传统脑网络通信模型(BNCM)虽能模拟信号传递策略，却简化了分子机制；而细胞通信分析方法又忽视长程纤维束的传导特性。这种"硬件-软件"脱节严重制约了对大脑跨尺度通信机制的理解。

Zongchang Du等人在《Nature Communications》发表的研究，创新性地将最优运输理论引入神经科学，开发出CLRIA方法。该方法将LR对的区域表达视为待运输物质，结构连接衍生的通信成本作为约束条件，通过低秩张量分解获得LR介导的通信网络的三维表征（发送区域×接收区域×LR对）。研究团队采用块状优化最小化(BMM)算法求解这一计算难题，并证明其全局收敛性。

关键技术包括：1)基于Human Connectome Project(HCP)的1061例dMRI数据构建群体水平结构连接矩阵；2)整合Allen人脑图谱(AHBA)的123个脑区转录组数据；3)利用CellChatDB v2数据库筛选1242对LR相互作用；4)开发非平衡最优运输(UOT)回归模型解析脑状态转换。

"通信策略偏好分析"部分揭示：通过构建从扩散(λ=-3)到路由(λ=1.6)的连续谱系模型，发现LR运输的能量消耗在λ≈1（混合策略）时形成稳定平台。这一现象在神经递质与非递质LR对中均存在，说明大脑进化出兼顾能耗与效率的折中方案。空间置换检验证实该偏好非随机因素所致。

"不对称信号传递"章节显示：基于运输计划重构的T统计量矩阵发现，功能梯度(FC)和感觉运动-联合(SA)轴定义的低→高层级方向信号强度显著高于反向传输(P<10^-30)，而解剖梯度(T1w/T2w)无此现象。谐波分析将LR对分为三类：高频模块(M3)富集于联合皮层，低频模块(M1)基因在儿童期表达峰值，与SATB2等发育基因直接互作。

"脑状态转换解码"部分创新性地应用UOT回归模型分析N-back任务：发现0-back→2-back的UOT距离显著长于反向过程(F=163.76)，证实工作记忆状态更难达到。模式14/15等偏好前向转换，其DRD2负载显著高于其他模式，这与多巴胺D2受体调控认知转换的理论相符。

这项研究的意义在于：首次实现结构连接组与转录组的数学整合，建立"分子-网络"跨尺度研究范式。发现的混合通信策略为脑网络建模提供分子证据，层级依赖的信号方向性为精神疾病异常提供新解释，而状态转换模型为认知障碍研究开辟新途径。方法学上，CLRIA的线性时间复杂度使其适用于单细胞分辨率研究，未来或可拓展至阿尔茨海默病等病理过程分析。