果蝇摄食状态依赖的神经肽能调控机制揭示感觉运动决策的神经环路基础

本研究通过钙成像、神经元操控和计算建模，揭示果蝇幼虫在摄食状态改变时，通过神经肽NPF/sNPF差异调控相互连接的两类抑制性神经元（Griddle-2和Handle-b），从而偏机械刺激响应决策（减少Hunching/增加Head Cast）。该发现为理解生理状态如何通过神经肽能系统调控非摄食相关行为提供了环路层面的机制解释。

　　

在自然界中，动物需要根据内部生理状态灵活调整行为优先级，这种能力对生存至关重要。饥饿作为最基础的生理驱动力，不仅能改变摄食行为，还会影响非摄食相关的决策过程。然而，这种跨行为领域的调控如何在大脑神经环路中实现，始终是神经科学领域的核心问题。果蝇幼虫作为理想的模式生物，其机械刺激诱发的两种典型逃避行为——保护性的Hunch（蜷缩）和探索性的Head Cast（头部摆动）——为研究这一机制提供了完美模型。

先前研究发现，这两种行为的选择由腹神经索（VNC）中相互抑制的神经环路控制，其中Griddle-2（即iLNa）神经元促进Hunch，而Handle-b（即fbLN-Hb）神经元通过抑制Griddle-2来促进Head Cast。但摄食状态如何影响这一竞争过程仍不清楚。发表在《Nature Communications》的这项研究，首次揭示了神经肽能系统通过差异调控这两类抑制性神经元，将内部生理状态信息整合到感觉运动决策环路的精细机制。

研究人员采用多学科交叉方法：通过90分钟短期饥饿或蔗糖喂养建立摄食状态模型；开发改进的机器学习行为分类系统区分Static Bend和Head Cast；结合双光子钙成像（GCaMP6s）记录特定神经元活动；利用单细胞水平的遗传操作（TNT沉默、CsChrimson激活）；基于连接组的速率模型模拟；以及免疫组化验证神经肽受体表达。

主要研究发现包括：

1. 1.

   摄食状态改变行为策略

   短期（90分钟）饥饿或蔗糖喂养均显著增加探索行为（速度提升35%）和酵母摄入（p<0.001），但仅蔗糖喂养组出现血糖升高（p<0.0001）和蔗糖偏好降低。在机械刺激响应中，两组都表现出Hunch概率下降（Fed 42% vs Sucrose 28%）和Head Cast增加（+15%）。

2. 2.

   感觉神经元未受调制

   机械感受器chordotonal神经元对空气喷射的钙响应在不同摄食状态无差异（p=0.32），而下游Basin-2（B2）神经元响应概率在蔗糖组显著升高（Fed 61% vs Sucrose 78%），表明调制发生在中枢层面。

3. 3.

   抑制性神经元的双向调控

   关键发现是Griddle-2（促Hunch）活性在蔗糖组降低（ΔF/F₀ Fed 1.2 vs 0.8），而Handle-b（抑Hunch）活性增强（ΔF/F₀ +40%）。计算模型显示，仅降低Griddle-2最大发放率（r^max_iLNa从20降至18 a.u.）或增加Handle-b输入电流（i_Hb=10 a.u.）均可模拟这种行为偏倚。

4. 4.

   神经肽能传导机制

   DM-NPF神经元在饥饿/蔗糖组活性增强（ΔF/F₀ +25%），其通过突触连接和神经肽释放（含致密核心囊泡）激活表达NPFR1的Handle-b。同时，Griddle-2和Handle-b都表达sNPFR，但功能相反：sNPF抑制Handle-b而激活Griddle-2。sNPFR1敲除实验证实该通路对行为偏倚的必要性。

这项研究的重要意义在于：首先，揭示了"相互抑制的抑制"（reciprocal inhibition of inhibition）这一环路 motif 如何通过神经肽能调制实现状态依赖的行为选择，为理解神经环路灵活性提供了范式。其次，发现NPF和sNPF这对同源神经肽通过差异调控相互连接的抑制性神经元来整合代谢状态信息，这种"推-拉"式调控机制可能具有跨物种保守性。最后，建立的短期摄食状态模型为研究代谢-神经互作提供了新工具。

讨论部分指出，相比完全饥饿，蔗糖喂养引起的脱水和高血糖可能产生更强效应，提示不同营养缺失信号通过共享通路调控行为。未来研究可探索：(1)其他生理状态（如口渴）是否通过类似机制影响决策；(2)NPF神经元如何整合多种代谢信号；(3)该机制在进化上的保守性。这些发现为理解饥饿相关精神疾病（如厌食症）的神经基础提供了新视角。