SOX2通过重编程脂质代谢和组蛋白乙酰化景观驱动食管鳞癌发生

本研究揭示了SOX2作为食管鳞癌(ESCC)关键驱动因子的新机制。研究人员发现SOX2通过双重途径促进全局组蛋白乙酰化：一方面上调组蛋白乙酰转移酶(KATs)表达，另一方面通过抑制ACSL5减少乙酰-CoA消耗。该研究阐明了SOX2通过代谢-表观遗传调控网络促进肿瘤发生的分子机制，为ESCC治疗提供了新靶点。

　　

食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种侵袭性强、治疗选择有限的恶性肿瘤。虽然已知转录因子SOX2在多种鳞癌中发挥关键作用，但其致癌机制尚未完全阐明。近年来，代谢重编程与表观遗传调控的交叉研究成为肿瘤学热点，但SOX2是否通过调控代谢-表观遗传网络驱动肿瘤发生仍不清楚。这项发表在《Nature Communications》的研究首次揭示了SOX2通过重编程脂质代谢和组蛋白乙酰化景观促进ESCC发展的全新机制。

研究团队采用多组学整合分析策略，主要技术包括：基于shRNA和CRISPR/Cas9的基因敲除/敲低系统、dTAG快速降解技术、染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)、RNA测序(RNA-seq)、脂质组学分析、稳定同位素示踪代谢流分析，以及包含临床样本的组织芯片分析。

【SOX2增强ESCC细胞全局组蛋白乙酰化】

研究发现SOX2而非AKT是ESCC细胞组蛋白乙酰化的主要调控因子。通过多种基因操作手段证实，SOX2缺失导致H3和H4多位点乙酰化水平下降，而过表达则显著提升乙酰化水平。值得注意的是，这种调控具有广谱性，在SOX2结合和非结合区域均观察到乙酰化改变。

【SOX2调控启动子、增强子和超级增强子区域的乙酰化水平】

ChIP-seq分析揭示了SOX2在基因组上的结合特征：约90%的结合位点位于启动子(31.1%)和增强子(38.7%)区域。SOX2缺失导致近半数超级增强子(SEs)消失，且H4乙酰化对SOX2缺失更为敏感。通过dTAG系统快速降解SOX2证实，其对局部和全局乙酰化的调控具有时效差异。

【SOX2通过双重机制促进组蛋白乙酰化】

代谢分析显示SOX2对葡萄糖和谷氨酰胺代谢影响有限，但显著抑制脂肪酸合成。机制上，SOX2一方面上调KAT3B(p300)、KAT3A(CBP)和KAT7(HBO1)等组蛋白乙酰转移酶表达；另一方面通过抑制ACSL5表达，减少乙酰-CoA向脂肪酸合成的分流，从而"节省"乙酰-CoA用于组蛋白乙酰化。

【ACSL5作为ESCC肿瘤抑制因子】

功能实验证实ACSL5过表达导致脂滴积累、组蛋白乙酰化下降和肿瘤生长抑制。临床数据分析显示SOX2与ACSL5表达呈负相关，与组蛋白乙酰化水平呈正相关。值得注意的是，高SOX2/高乙酰化H4的ESCC患者预后较好，提示该通路可能影响肿瘤生物学特性。

这项研究首次系统阐明了SOX2通过"代谢-表观遗传"调控网络驱动肿瘤发生的新机制。发现SOX2不仅通过直接招募KATs调控局部染色质状态，还能通过重编程脂质代谢改变全局乙酰化水平。ACSL5的鉴定为ESCC治疗提供了潜在新靶点。研究还提出了"乙酰-CoA分流"模型，即SOX2通过抑制ACSL5减少乙酰-CoA向脂肪酸合成的消耗，从而促进组蛋白乙酰化和致癌转录程序的维持。这些发现为理解鳞癌发生发展和开发靶向治疗策略提供了重要理论基础。