同位素编码空间生物学揭示阿尔茨海默病小鼠模型中斑块年龄依赖性成熟与突触丢失

本研究通过创新性结合同位素标记动力学成像(iSILK)、空间转录组学和结构特异性荧光探针技术，首次在AppNL-F/NL-F小鼠模型中实现了Aβ斑块年龄的动态追踪。研究人员发现斑块核心区域会随"年龄"增长发生持续纤维化，且成熟斑块与突触基因表达下调显著相关，揭示了斑块持续存在导致的累积毒性是阿尔茨海默病(AD)突触损伤的关键机制。该研究为理解Aβ病理的时空异质性提供了全新视角，发表于《Nature Communications》。

　　

在阿尔茨海默病(AD)研究领域，一个长期困扰科学家的谜题是：为何脑内淀粉样斑块(Aβ)的沉积程度与认知衰退相关性微弱？越来越多的证据表明，斑块并非静态结构，而是会经历从弥散状态到致密核心的动态演变过程。传统技术难以捕捉这种时空异质性，特别是无法区分"新生斑块"和"老年斑块"对周围神经元的差异化影响。这项由瑞典哥德堡大学Jorg Hanrieder团队领导的研究，通过开发多模态成像策略，首次实现了对单个斑块"生命周期"的全程追踪，揭示了斑块成熟程度与突触损伤的直接关联。

研究团队采用三项关键技术：1)同位素标记动力学质谱成像(iSILK)对6-18月龄App^NL-F小鼠进行脉冲-追踪标记；2)结构特异性荧光探针(q/h-FTAA)区分斑块纤维化程度；3)空间转录组学(GeoMx)分析斑块微环境基因表达。通过分析7只同位素标记小鼠和18只野生型小鼠的脑组织样本，建立了斑块年龄与分子特征的对应关系。

iSILK揭示斑块时空发育模式

通过¹⁵N标记饮食策略，研究发现10月龄小鼠斑块中心富含¹⁴N-Aβ_1-42而外围富含¹⁵N标记物，证实斑块呈"由内向外"生长模式。18月龄小鼠则显示反向分布，表明核心区域为最早沉积部位。皮质斑块较海马斑块具有更高¹⁵N掺入率，提示病理进展存在脑区特异性。

结构成熟与斑块年龄正相关

采用双色荧光探针系统发现，q-FTAA(结合致密纤维)信号与斑块年龄呈强相关性(R=0.64)。皮质斑块的500/580 nm发射比显著高于海马区，表明前者结构更成熟。线性解混分析将斑块分为三类：Aβ⁺h⁺q⁺(成熟纤维)、Aβ⁺h⁺q^-(中间态)和Aβ⁺h^-q^-(弥散型)，其中纤维化斑块在老年鼠中占比达41%。

空间转录组揭示年龄依赖性基因变化

10月龄小鼠中，老年斑块关联T细胞激活基因(如H2-K1、Il6)和突触基因(如Nptx2、Dlg4)下调；18月龄则显示代谢相关基因(如Csf1、Ctsd)上调。加权基因共表达网络分析(WGCNA)确认突触相关模块与斑块年龄负相关，而免疫模块呈正相关。

结构成熟度决定突触毒性

免疫荧光显示，Aβ⁺h⁺q⁺斑块周围LAMP1⁺营养不良神经突比弥散型斑块高3倍，HOMER1信号强度与q/h比呈负相关(R=-0.82)，证实纤维化程度越高，突触损伤越严重。

该研究建立了斑块动态演变的分子图谱，阐明结构成熟度是决定神经毒性的关键因素。这不仅解释了临床观察中斑块负荷与症状的弱相关性——因为弥散斑块可能无害，只有成熟纤维斑块才具有破坏性——还为AD治疗提供了新靶点：针对斑块成熟过程的干预可能比单纯清除Aβ更有效。技术层面，将同位素示踪与空间组学结合的创新方法，为研究其他蛋白聚集疾病的时空动力学树立了范式。这些发现促使我们重新审视AD治疗策略，未来或需开发能够阻止斑块纤维化的特异性抑制剂，而非仅仅降低整体Aβ水平。