Ataluren通过恢复SBDS蛋白表达改善Shwachman-Diamond综合征患者造血与胰腺功能的临床研究

本研究针对Shwachman-Diamond综合征（SDS）患者因SBDS基因无义突变导致的造血障碍和胰腺功能不全，开展为期12个月的Ataluren（一种翻译通读诱导药物）同情用药计划。结果显示，Ataluren显著提升患者造血细胞中SBDS蛋白水平，改善骨髓细胞性和髓系分化，并恢复外周血中性粒细胞和血小板计数。同时，胰腺外分泌功能相关酶类分泌增加，mTOR磷酸化水平降低提示核糖体应激缓解。该研究为SDS的靶向治疗提供了临床依据，支持Ataluren的进一步开发应用。

　　

Shwachman-Diamond综合征（SDS）是一种罕见的遗传性疾病，主要由SBDS基因突变引起，患者表现为胰腺外分泌功能不全、中性粒细胞减少和骨髓衰竭风险增高。约50%患者携带c.183-184TA>CT无义突变，导致SBDS蛋白功能缺失，引发核糖体组装障碍。目前缺乏有效治疗手段，患者依赖输血和胰腺酶替代治疗，生活质量严重受限。针对这一临床难题，Valentino Bezzerri等研究者探索了Ataluren——一种已获批治疗杜氏肌营养不良的无义突变通读药物——在SDS中的潜在疗效。

研究团队通过同情用药计划，对3例携带c.183-184TA>CT突变的SDS患者进行12个月Ataluren治疗。主要终点为造血细胞中SBDS蛋白恢复水平，次要终点包括骨髓造血功能和胰腺外分泌改善。结果显示：

关键实验方法

1. 1.

   蛋白质印迹检测骨髓单个核细胞（BM-MNC）和外周血单个核细胞（PBMC）中SBDS蛋白表达

2. 2.

   骨髓活检组织学评估细胞性和造血成熟度

3. 3.

   流式细胞术分析骨髓髓系分化（CD11b/CD16标记）和mTOR磷酸化（S2448位点）

4. 4.

   粪便弹性蛋白酶-1和淀粉酶检测胰腺外分泌功能

5. 5.

   集落形成实验评估造血祖细胞活性

研究结果

SBDS蛋白合成与骨髓细胞性恢复

Western blot显示治疗后患者BM-MNC中SBDS蛋白显著增加。骨髓活检证实细胞性改善：UPN26治疗后细胞区域扩大至30%（基线5-30%），UPN58从5-20%提升至30-40%，UPN74从<5%增至30%。集落形成实验显示髓系（CFU-GM）和红系（BFU-E）祖细胞活性增强。

骨髓髓系分化改善

流式分析显示UPN26和UPN58的粒细胞比例分别从12%、14%升至28%、20%，中性粒细胞成熟率从22%、13%提升至64%、62%。UPN74因基线粒细胞比例已较高（59%），变化不显著。

外周血指标变化

2例患者绝对中性粒细胞计数（ANC）恢复正常，所有患者血小板计数提升。记忆B细胞（CD19⁺CD27⁺）数量恢复，非转换型B细胞（IgD⁺）增加，耗竭型B细胞（CD27^-IgD^-）减少。

胰腺功能改善

粪便弹性蛋白酶-1水平从基线15-77.8 μg/g升至34.6-97.2 μg/g，淀粉酶分泌增加。

mTOR通路调控

磷酸化mTOR（p-S2448）水平在单核细胞和淋巴细胞中降低，提示核糖体应激缓解。

结论与意义

该研究首次证实Ataluren可通过无义突变通读机制恢复SDS患者SBDS蛋白功能，实现多系统改善：①造血方面，提升骨髓细胞性、促进髓系分化、改善外周血细胞减少；②胰腺方面，增强外分泌功能，可能减少酶替代治疗需求；③分子层面，调控mTOR通路缓解核糖体应激。尽管样本量有限，但为开展大规模临床试验提供了依据。该成果发表于《Nature Communications》，为SDS及其他核糖体病（ribosomopathy）的靶向治疗开辟了新途径。