综述：靶向凋亡的BH3模拟剂：改变急性髓系白血病患者的治疗现状

这篇综述系统阐述了靶向BCL-2蛋白的BH3模拟剂（如venetoclax）在急性髓系白血病（AML）治疗中的突破性进展。文章重点分析了BCL-2抑制剂的作用机制、耐药成因，以及通过联合用药方案（如与标准疗法联用）改善≥75岁或不适合强化化疗患者生存预后的临床实践，为优化AML靶向治疗策略提供新视角。

　　

急性髓系白血病（AML）作为血液系统恶性肿瘤，其治疗面临重大挑战。多数患者会对标准疗法（SOC）产生耐药，这种耐药现象与抗凋亡BCL-2家族蛋白的过度表达密切相关。BCL-2蛋白通过抑制促凋亡效应蛋白BAX和BAK，调控内源性凋亡通路。AML细胞正是利用这种平衡失调实现凋亡逃逸和持续存活，这使得靶向BCL-2的治疗策略成为研究热点。

BH3模拟剂的崛起

BH3模拟剂是一类靶向促存活BCL-2家族蛋白的小分子抑制剂，对于无法接受高强度诱导化疗的AML患者具有重要临床价值。其中，BCL-2特异性抑制剂venetoclax的联合治疗方案表现尤为突出。临床数据显示，venetoclax与不同SOC联用可显著提升≥75岁或不适合强化化疗患者的缓解率和生存期，多个组合方案已获美国FDA批准。

耐药机制的挑战

尽管venetoclax疗效显著，但原发性和获得性耐药问题仍然存在。研究表明，耐药性与BCL-2家族其他成员（如MCL-1、BCL-xL）的代偿性上调、凋亡信号通路突变等因素相关。这促使研究者探索新一代BH3模拟剂及针对多靶点的联合用药策略。

未来发展方向

当前研究聚焦于优化治疗策略：包括开发新型BH3模拟剂、探索生物标志物指导的精准治疗、设计序贯给药方案等。这些努力旨在克服耐药瓶颈，最终改善AML患者的长期预后。值得注意的是，针对老年和体弱患者的低强度治疗方案创新，正逐步改变AML的治疗格局。