综述：肠内分泌细胞：微生物组-肠-脑通信的守门人

这篇综述深入探讨了肠内分泌细胞(EECs)作为肠道上皮激素分泌细胞的核心作用，其功能受饮食和微生物组调控。文章系统阐述了EECs通过神经突触(neuropods)与肠神经系统(ENS)连接，经由迷走神经和脑肠轴(GBA)介导代谢调控、神经保护及疾病发生机制，特别关注其在炎症性肠病(IBD)、肥胖、帕金森病(PD)等疾病中的分子通路（如GLP-1/2、PYY、CCK等激素信号），为靶向治疗提供新视角。

　　

肠内分泌细胞的结构与功能多样性

肠内分泌细胞(EECs)作为散布于胃肠道上皮的激素分泌细胞，根据形态分为"开放型"（具微绒毛直接感知肠腔内容物）和"封闭型"（通过体液和神经通路间接激活）。这些细胞按分泌激素类型进一步细分：胃部存在分泌组胺的ECL细胞、胃泌素的G细胞；十二指肠分布着分泌促胰液素(SCT)的S细胞、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的K细胞；远端肠道则以分泌GLP-1/2、PYY的L细胞为主。

神经突触与激素调控的独特机制

EECs通过形成神经突触(neuropods)与ENS神经元建立突触连接，构成神经-上皮回路。其中CCK和PYY分泌细胞通过谷氨酸能神经传递直接激活迷走神经。激素分泌受两种囊泡调控：致密核心囊泡(DCVs)储存GLP-1等激素通过调节性分泌途径(RSP)释放；而组成型囊泡(CVs)持续释放蛋白质。研究发现，神经突触内还含有线粒体和神经丝结构，提示其可能参与能量供给和信号分子运输。

微生物组与饮食的调控网络

膳食脂肪类型显著影响EECs功能：橄榄油（不饱和脂肪）比黄油（饱和脂肪）更能刺激GIP和GLP-1分泌。甜味受体抑制剂lactisole可抑制GLP-1分泌，而人工甜味剂与葡萄糖协同增强GLP-1释放。微生物代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)通过G蛋白偶联受体(GPCRs)激活L细胞，但特定菌株（如Enterococcus faecalis）的 gelatinase会降解GLP-1。Akkermansia muciniphila通过分泌肽P9提升GLP-1产量，其丰度在高脂饮食中降低，补充该菌可逆转小鼠代谢异常。

疾病关联的分子机制

• 代谢疾病：肥胖者空腹ghrelin水平降低但餐后无下降，胃旁路手术后ghrelin持续抑制；GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）已成为糖尿病/肥胖治疗靶点

• 帕金森病(PD)：EECs表达α-突触核蛋白(α-synuclein)，可能通过迷走神经将错误折叠蛋白传递至中枢，GLP-1类似物在临床试验中显示神经保护作用

• 精神分裂症：EECs特异性表达的PPP3CA基因（编码钙调磷酸酶）与肠道-脑信号传导异常相关

• IBD：肠铬细胞(EC)增生导致5-HT过量，而PYY分泌减少加剧炎症

前沿研究技术与挑战

类器官模型可实现人类EECs体外分化（分泌5-HT、CCK等），但缺乏微生物组互作环境；Ussing chamber系统用于短时程激素分泌研究。单细胞RNA测序揭示EECs异质性，而CRISPR/Cas9技术为基因编辑提供工具。当前瓶颈在于建立长期存活的原代细胞培养体系，以及开发能整合微生物组因素的动态模型。

未来研究将聚焦EECs在肠-脑轴中的时空特异性调控，探索微生物代谢物（如色氨酸衍生物）如何通过TRPA1受体影响5-HT合成，以及开发基于饮食-微生物组-EECs三联调控的个性化治疗策略。