多聚丝氨酸靶向递送FAF2/UBXD8蛋白有效抑制tau蛋白聚集及其神经退行性病理机制研究

本研究创新性地利用多聚丝氨酸(polySer)结构域靶向递送VCP适配蛋白FAF2/UBXD8(UBXD8)，显著抑制tau蛋白聚集。研究发现polySer可广泛靶向tau聚集体，FAF2通过UBA、hairpin和UBX结构域独立于VCP发挥作用，促进蛋白酶体降解tau。在果蝇和小鼠模型中，polySer靶向的FAF2(FAF2PS)显著改善tau病理、神经炎症和认知功能，为tau蛋白病治疗提供了新策略。

　　

多聚丝氨酸介导的靶向治疗策略

tau蛋白聚集是多种神经退行性疾病的标志性病理特征。本研究团队发现多聚丝氨酸(polySer)结构域能够特异性地靶向tau蛋白聚集体，这一特性被创新性地应用于开发新型治疗策略。通过将polySer与潜在治疗蛋白融合，研究人员实现了对tau聚集位点的精准靶向。

实验证明，polySer结构域可以有效地将多种外源蛋白引导至tau聚集体中。其中，靶向VCP适配蛋白FAF2/UBXD8(FAF2)展现出最强的tau聚集抑制效果。值得注意的是，polySer的靶向作用显著增强了FAF2的治疗效果，使tau聚集减少达85%。

FAF2的作用机制解析

深入研究发现FAF2通过其UBA、hairpin和UBX三个关键结构域发挥tau聚集抑制作用。令人意外的是，这种抑制作用完全不依赖于其经典搭档VCP蛋白。机制研究表明：

1. 1.

   UBA结构域通过识别泛素化修饰

2. 2.

   hairpin结构域介导膜定位

3. 3.

   UBX结构域则独立于VCP结合发挥作用

FAF2_PS主要通过促进蛋白酶体依赖的tau降解来抑制聚集。实验证实，抑制泛素化(使用TAK-243)或蛋白酶体功能(使用MG132)都会显著减弱FAF2_PS的效果。活细胞成像显示FAF2_PS能迅速结合tau"种子"并阻止其进一步聚集生长，但不会增加具有播种能力的tau片段。

动物模型验证

研究在果蝇和小鼠模型中验证了FAF2_PS的治疗潜力：

果蝇实验：

• •

  表达人类tau导致明显的眼 degeneration

• •

  FAF2表达部分缓解退化表型

• •

  polySer靶向的FAF2(FAF2_PS)效果更显著

小鼠实验（PS19 tau转基因模型）：

• •

  AAV9介导的FAF2_PS递送成功转导海马神经元

• •

  显著降低小胶质细胞激活(Iba1+面积减少)

• •

  减少磷酸化tau(AT8, AT180)和不溶性tau水平

• •

  改善情境恐惧记忆（海马依赖的认知功能）

特别值得注意的是，polySer与FAF2的融合完全避免了单独表达polySer时观察到的毒性效应，包括浦肯野细胞丢失等神经毒性表现。

临床转化意义

这项研究具有多重重要意义：

1. 1.

   确立了polySer作为tau靶向递送平台的技术可行性

2. 2.

   揭示了FAF2作为tau病理调控因子的新功能

3. 3.

   开发出具有显著治疗效果且安全性良好的候选治疗策略

质谱分析显示FAF2_PS表达不会引起大脑蛋白质组的广泛改变，进一步支持了其治疗安全性。这些发现为tau蛋白病（如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等）的治疗开发提供了新的思路和靶点。

未来研究可进一步优化polySer靶向系统，探索FAF2_PS在不同疾病阶段干预的效果差异，以及与其他tau靶向治疗的协同作用，推动这一策略向临床应用转化。