谷氨酸受体与酪氨酸激酶受体异常偶联：神经元调控儿童脑瘤生长的新机制

研究人员发现儿童低级别胶质瘤(PAs)存在谷氨酸依赖性生长新机制。通过单细胞测序和独特的人源化模型，揭示肿瘤细胞通过Src介导的PDGFRα/ERK通路异常偶联谷氨酸受体(GluR)与酪氨酸激酶受体，劫持正常神经元-少突胶质前体细胞通讯网络。该研究为癌症神经科学领域提供了全新分子框架，并为靶向神经递质受体的治疗策略奠定基础。

　　

在儿童脑肿瘤领域，低级别胶质瘤（pilocytic astrocytomas, PAs）是最常见的类型，虽然通常不致命，但其生长机制长期困扰着研究人员。近年兴起的癌症神经科学揭示，神经元与肿瘤细胞之间存在复杂的相互作用，其中神经递质特别是谷氨酸（glutamate）的作用尤为引人注目。然而，谷氨酸如何触发肿瘤细胞内的促有丝分裂信号，始终是个未解之谜。

这项发表在《Neuron》的研究由Corina Anastasaki、Rui Mu等学者领衔，通过整合单细胞转录组分析、患者来源细胞系和独特的人源化小鼠模型，首次阐明谷氨酸受体（GluR）通过非经典方式激活致癌通路的关键机制。研究团队从圣路易斯儿童医院获取的临床样本构建了10个PA细胞系，结合公开数据库的15例PA单细胞测序数据，采用电生理记录、钙成像、多电极阵列等技术，系统解析了神经元-肿瘤互作的分子基础。

研究首先通过单细胞测序发现PA肿瘤细胞显著富集谷氨酸能信号通路，特别是GRID2和GRIK3受体亚基表达异常增高。实验证明谷氨酸能以剂量和时间依赖性方式促进所有测试PA细胞系的增殖，但令人惊讶的是，这种促生长作用完全不依赖肿瘤细胞的电活动——全细胞膜片钳记录显示PA细胞对谷氨酸刺激不产生动作电位，多电极阵列和钙成像也证实其膜兴奋性未受影响。

机制研究发现，谷氨酸通过激活GRID2/GRIK3受体，触发Src激酶磷酸化，进而反式激活PDGFRα受体，最终导致RAS/ERK信号通路异常活化。这种异常的受体偶联在正常少突胶质前体细胞（OPCs）中不存在，是PA肿瘤细胞特有的"劫持"行为。使用FDA批准的NMDA受体拮抗剂美金刚（memantine）或PDGFRα抑制剂阿伐普利尼（avapritinib）处理，可显著抑制PA细胞增殖和小鼠移植瘤生长。

该研究的重要意义在于：首次揭示神经元活动通过非电兴奋性方式调控肿瘤生长的完整分子链条；阐明G蛋白偶联受体（GPCR）与受体酪氨酸激酶（RTK）异常偶联的致癌新机制；为临床转化提供直接依据——美金刚作为已获批的神经保护剂，可同时靶向肿瘤细胞增殖和减轻神经元兴奋毒性。这种"劫持"正常神经发育通路的模式，可能普遍存在于其他神经系统肿瘤中，为癌症神经科学研究开辟了新方向。