母源性LysM+ CD11c+微嵌合细胞维持非遗传母源抗原耐受的机制研究

本研究针对母胎微嵌合现象与免疫耐受的关联性，开发了可定向清除特定谱系母源微嵌合细胞（MMc）的技术平台，首次揭示LysM+ CD11c+ MMc亚群通过维持FOXP3+调节性T细胞（Treg）扩增和跨代妊娠保护作用，为非遗传母源抗原（NIMA）耐受提供了细胞学基础，为微嵌合相关疾病治疗提供新靶点。

　　

在生命早期发育过程中，母体与胎儿之间存在双向细胞交换现象，这些外源细胞长期滞留形成的微嵌合现象如同"生命的纹身"。然而这些"异己"细胞如何在宿主体内逃避免疫清除并维持长期共存，一直是免疫学领域的未解之谜。更令人困惑的是，母源微嵌合细胞（MMc）与多种疾病相关——既可能诱发系统性硬化症等自身免疫病，又能降低阿尔茨海默病风险，这种"双面性"暗示不同MMc亚群可能具有截然不同的生物学功能。

传统研究面临两大技术瓶颈：一是缺乏精准操控稀有异质MMc的方法，二是无法区分表型相关MMc与"旁观者"细胞。正是这些限制，使得微嵌合研究长期停留在现象观察阶段。辛辛那提儿童医院的Sing Sing Way团队在《Immunity》发表的这项研究，通过创新性构建条件性MMc清除平台，首次锁定LysM⁺ CD11c⁺ MMc是维持非遗传母源抗原（NIMA）耐受的关键细胞亚群。

关键技术方法

研究采用多代杂交策略，将白喉毒素受体（DTR）特异性表达于MMc：通过ROSA26iDTR小鼠与不同Cre品系（β-actinCre、Vav1Cre、LysMCre等）交配，实现谱系特异性MMc清除；利用OVA:2W1S转基因标记MMc并通过qPCR定量；采用I-A^b:2W1S四聚体追踪NIMA特异性CD4⁺ T细胞；建立李斯特菌感染妊娠模型评估跨代保护效应。

研究结果

Diphtheria toxin-induced MMc depletion

通过β-actinCre实现全谱系MMc清除后，OVA⁺ DNA在心脏、肝脏等组织完全消失，证实技术可行性。

DT-induced MMc depletion overrides NIMA-specific tolerance

完全清除MMc导致：NIMA特异性FOXP3⁺ Treg比例从35%骤降至8%；跨代妊娠保护消失，胎鼠死亡率回升至无耐受对照组水平。

Maternal microchimeric Vav1⁺ leukocytes sustain NIMA-specific tolerance

Vav1Cre介导的造血谱系MMc清除重现完全清除表型，而内皮（Cdh5Cre）或上皮（K14Cre）MMc清除无影响，锁定造血来源MMc的关键作用。

LysM⁺CD11c⁺ microchimeric maternal leukocytes sustain NIMA-specific tolerance

髓系（LysMCre）或树突细胞（CD11cCre）MMc清除均完全消除耐受表型，但淋巴细胞（hCD2Cre）MMc清除无效应。流式分选证实肝脏B220^-CD3^- MMc中LysM⁺细胞占主导。

Microchimerism persistence despite loss of LysM⁺ CD11c⁺ microchimeric leukocytes

耐受相关MMc亚群清除后，总体MMc水平未显著降低，揭示微嵌合维持存在独立于耐受的自主机制。

研究意义

该研究突破性地建立"分子手术刀"式MMc操控平台，阐明三个核心机制：其一，LysM⁺ CD11c⁺ MMc通过MHC II类抗原提呈维持NIMA特异性Treg扩增；其二，该亚群是跨代妊娠保护的细胞学基础；其三，微嵌合持久性不依赖耐受机制，反映机体对异源细胞的特殊适应。这些发现不仅为妊娠相关免疫疾病提供干预靶点，更重新定义"自我"的免疫学概念——生物体本质上是多种微嵌合细胞共存的"天然嵌合体"。技术平台的普适性为研究微嵌合在肿瘤、神经退行性疾病等领域的角色开辟新途径。