ZBP1-RIPK1轴通过感知Z型核酸驱动阿尔茨海默病神经炎症的机制研究

阿尔茨海默病(AD)的神经炎症机制尚不明确。研究人员发现，淀粉样蛋白β(Aβ)诱导小胶质细胞中线粒体DNA(mtDNA)氧化断裂并形成Z构象，被天然免疫传感器ZBP1识别后激活RIPK1激酶，进而驱动有害免疫反应。该研究揭示了Z-mtDNA-ZBP1-RIPK1轴在AD中的关键作用，为靶向治疗提供新思路。

　　

小胶质细胞介导的神经炎症是阿尔茨海默病(AD)发病的核心机制。最新研究发现，毒性淀粉样蛋白β(Aβ)会引发线粒体DNA(mtDNA)的氧化损伤和断裂，促使这些DNA片段从经典的B型构象转变为非典型的Z型构象。这些"变形"的Z型mtDNA被天然免疫系统的哨兵——Z-DNA结合蛋白1(ZBP1)精准捕获后，会招募并激活受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)。

这个被称为Z-mtDNA-ZBP1-RIPK1的信号轴就像打开了潘多拉魔盒，驱动小胶质细胞产生大量促炎因子，在AD大脑中掀起一场"炎症风暴"。研究团队在AD小鼠模型中证实，敲除Zbp1基因或抑制RIPK1激酶活性，不仅能平息神经炎症，还能显著改善Aβ病理和认知功能障碍。

这项研究首次揭示了氧化应激如何赋予mtDNA"变形"能力，并阐明了ZBP1-RIPK1这对分子搭档在AD中的关键作用。这些发现不仅为理解AD的免疫机制提供了全新视角，更为开发靶向Z核酸感知通路的新型疗法指明了方向。