糖鞘脂代谢检查点UGCG调控免疫激活与肿瘤免疫逃逸的双重作用及治疗潜力

本研究揭示了糖鞘脂(GSL)代谢关键酶UGCG在免疫细胞功能与肿瘤免疫逃逸中的双重作用。研究人员通过基因编辑和药物抑制手段，证实UGCG驱动的乳糖基神经酰胺(LacCer)合成是NK细胞和CD8+ T细胞存活及细胞毒性的代谢基石，而肿瘤则利用下游神经节苷脂(GM3/GD3)介导免疫抑制。该研究为靶向GSL代谢的肿瘤免疫联合治疗提供了新策略。

　　

在免疫系统与肿瘤的博弈中，糖鞘脂(GSL)代谢长期以来被视为单纯的细胞膜结构成分合成途径。然而近年研究发现，这类脂质分子竟能通过精细调控免疫细胞功能与肿瘤微环境，成为影响战局的关键变量。Morrison等人在《Cell》发表的开创性工作首次揭示，自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T细胞(CD8⁺ T细胞)的生存与功能高度依赖于糖鞘脂代谢通路中的关键代谢物——乳糖基神经酰胺(LacCer)。这一发现如同打开潘多拉魔盒，暴露出肿瘤细胞与免疫细胞在糖鞘脂代谢上的根本对立：免疫细胞需要基础GSL维持杀伤功能，而肿瘤却将下游神经节苷脂转化为免疫抑制武器。

为解析这一代谢冲突的分子机制，Chen、Wang和Jounaidi团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表综述，系统整合了基因敲除、药物干预和代谢组学等多维度证据。研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建Ugcg条件性敲除小鼠，通过流式细胞术分析免疫细胞亚群变化；运用ibiglustat和eliglustat等UGCG抑制剂进行药理学验证；结合免疫荧光显微镜观察免疫突触形成及细胞毒颗粒分泌；并建立病毒感染和肿瘤模型评估体内免疫功能。

UGCG和B4galt5是NK细胞身份基因

研究发现Ugcg和B4galt5位于NK细胞特异性超级增强子(SE)区域，其编码的酶催化生成LacCer。基因敲除导致NK细胞完全缺失，而CD8⁺ T细胞在病毒感染中扩增受阻，揭示基础GSL是细胞毒性淋巴细胞的"身份证明"。

LacCer是免疫执行的代谢枢纽

LacCer定位于细胞毒颗粒和质膜，通过维持脂筏结构促进免疫突触形成。UGCG抑制导致CD2等黏附分子无法募集至突触，使钙流中断、颗粒分泌失败，犹如切断杀伤细胞的"扳机"。

GSL代谢构成免疫-肿瘤代谢战

肿瘤细胞将LacCer转化为GM3/GD3等免疫抑制性神经节苷脂，通过遮蔽抗原、抑制T细胞受体(TCR)信号实现逃逸。而St3gal5敲除意外增强NK功能，提示阻断下游转化可"解除"肿瘤的代谢伪装。

UGCG的双刃剑特性

该酶既能通过消耗凋亡诱导分子神经酰胺(ceramide)促进肿瘤存活，又通过调节多药耐药蛋白MDR1定位介导化疗抵抗。低剂量eliglustat与PD-1抑制剂联用显示协同抗肿瘤效应，但高剂量则损伤T细胞功能，凸显精准调控的必要性。

这项研究确立了糖鞘脂代谢作为可调控的免疫检查点，提出"代谢重编程"治疗新范式：通过差异化抑制神经节苷脂合成酶(ST3GAL5/ST8SIA1/3)保留免疫细胞的LacCer，同时剥夺肿瘤的免疫抑制武器；或通过过表达UGCG增强CAR-T细胞的代谢适应性。这种基于"脂质流重定向"的策略，为突破肿瘤免疫治疗耐药提供了全新思路。