"好"脂肪的黑暗面：HDL递送的维生素E通过糖胺聚糖途径保护肿瘤细胞逃避铁死亡

Nature最新研究揭示，肿瘤细胞通过糖胺聚糖（GAG）介导的脂蛋白摄取途径获取α-生育酚（维生素E），从而抵抗铁死亡（ferroptosis）。Calhoon团队发现GAG生物合成基因缺失可显著增强癌细胞对铁死亡的敏感性，为靶向脂质代谢的癌症治疗提供了新策略。该成果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy，揭示了饮食维生素E与肿瘤进展的潜在关联。

　　

在癌症研究领域，肿瘤细胞的代谢重编程一直是科学家们关注的焦点。近年来，一种被称为铁死亡（ferroptosis）的新型细胞死亡方式引起了广泛关注。这种铁依赖性的细胞死亡由富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂发生过氧化引发，而癌细胞为了生存，发展出了复杂的防御机制。有趣的是，虽然抗氧化剂如维生素E（α-tocopherol）长期以来被认为具有抗癌作用，但SELECT临床试验却意外发现维生素E补充可能增加前列腺癌风险，这一悖论暗示着抗氧化剂可能通过某种未知机制保护了癌细胞。

正是基于这样的背景，Calhoon等人在Nature发表的研究揭开了这一谜团的关键部分。他们发现，癌细胞通过糖胺聚糖（GAG）介导的途径摄取脂蛋白，特别是高密度脂蛋白（HDL），从而获得其中富含的α-生育酚，有效抑制了铁死亡的发生。这一发现不仅解释了为何饮食中的维生素E可能促进肿瘤生长，更为开发新型抗癌疗法提供了理论依据。相关评论文章发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上，由Dong Wook Choi和Eun-Woo Lee撰写，深入解读了这一重要发现。

研究人员采用了多项关键技术：基于CRISPR的全基因组筛选鉴定出GAG合成相关基因；荧光抑制自氧化（FENIX）检测量化脂质过氧化水平；脂质组学分析揭示HDL中α-生育酚的关键作用；使用维生素E缺乏小鼠模型和患者来源异种移植（PDX）模型验证临床相关性。

GAG介导的脂蛋白摄取保护癌细胞免受铁死亡

通过针对200个代谢相关基因的CRISPR筛选，研究人员发现谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在脂蛋白缺失环境下对细胞存活至关重要。补充HDL或低密度脂蛋白（LDL）能挽救GPX4缺陷细胞的活力，其中HDL的保护作用更强。FENIX实验证实，脂蛋白的核心脂质成分是其抑制脂质过氧化活性的关键。

α-生育酚是HDL抗铁死亡活性的主要效应分子

通过靶向长链脂肪酸辅酶A连接酶3（ACSL3）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）的基因敲除实验，排除了单不饱和脂肪酸（MUFA）和辅酶Q10（CoQ10）的贡献。非靶向脂质组学锁定α-生育酚为HDL中最主要的抗铁死亡成分。动物实验显示，维生素E缺乏小鼠的肿瘤生长显著减缓。

GAG生物合成是肿瘤获取维生素E的关键通路

在淋巴瘤细胞系Karpas299中进行的两项独立CRISPR筛选共同指向硫酸化GAG合成通路。硫酸肝素（HS）和硫酸软骨素（CS）的缺失显著降低脂蛋白摄取并增加铁死亡敏感性。酶法降解GAGs同样抑制了脂蛋白内化。相比之下，经典脂蛋白受体如SCARB1和LRP8的缺失影响甚微。

临床相关性验证

在富含脂质的人类透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，CS水平和脂蛋白来源的α-生育酚显著升高。GAG基因敲除或酶降解的PDX模型显示肿瘤生长受阻，证实GAGs通过缓解脂质氧化应激促进肿瘤生长。

这项研究首次阐明了GAG-HDL-α-生育酚轴在保护癌细胞免于铁死亡中的核心作用。从机制上看，带正电的载脂蛋白与GAGs上带负电的硫酸基团通过静电相互作用促进脂蛋白内化，其中涉及UGDH、UXS1、XYL2T和B4GALT7等GAG合成相关基因。从转化医学角度，该发现提出了两种潜在治疗策略：靶向GAG依赖的脂质摄取或调节饮食维生素E摄入以增强铁死亡疗法。值得注意的是，虽然α-生育酚是主要效应分子，但脂蛋白复杂的组成提示可能还存在其他影响铁死亡敏感性的脂质成分。

这项研究不仅解决了关于饮食抗氧化剂与癌症关系的长期争议，更开辟了通过靶向肿瘤特异性脂质代谢通路进行治疗的新途径。未来研究需要进一步阐明GAGs和脂蛋白摄取如何影响肿瘤微环境中免疫细胞的铁死亡敏感性，这将为开发更精准的联合治疗策略提供重要依据。