蛋白磷酸酶Pp1-87B/PPP1CC-JNK轴通过整合凋亡与铁死亡样细胞死亡调控细胞竞争与肿瘤发生

本研究针对肿瘤抑制性细胞竞争(TSCC)中异常细胞清除机制不明的关键问题，通过果蝇模型揭示了蛋白磷酸酶Pp1-87B通过Moe/Rho1轴激活JNK信号，进而协调Hippo通路依赖的凋亡与铁死亡样细胞死亡的双重清除机制。研究发现人类同源基因PPP1CC在肝癌中同样通过JNK调控细胞死亡，为肝癌治疗提供了新靶点。

在生命体的发育和稳态维持过程中，细胞竞争(cell competition)作为一种进化保守的质量监控机制，能够通过细胞间相互作用选择性清除异常或潜在恶性细胞。然而，这种被称为肿瘤抑制性细胞竞争(TSCC)的现象具体如何识别并清除scrib^-/-等极性缺陷的癌前细胞，其分子机制仍不明确。与此同时，铁死亡(ferroptosis)作为一种铁依赖性的新型细胞死亡方式，虽在肿瘤治疗中展现出潜力，但其与经典凋亡途径的协同调控机制尚待阐明。

Kong等人在《Cell Reports》发表的这项研究，通过果蝇遗传筛选发现蛋白磷酸酶Pp1-87B是调控TSCC的关键分子。研究人员首先利用果蝇眼-触角成虫盘(E-A discs)的MARCM克隆技术，构建了scrib^-/-、dlg1^-/-和Rab5^DN等多种TSCC模型。通过全基因组RNAi筛选，结合活体成像、免疫荧光和遗传互作分析，发现Pp1-87B缺失会通过Moe/Rho1轴激活JNK信号，进而触发Hippo通路依赖的凋亡和铁死亡样细胞死亡。在人类肝癌细胞中，其同源基因PPP1CC同样通过JNK调控这两种死亡方式，展现出进化保守的肿瘤抑制功能。

关键技术方法

研究采用果蝇MARCM系统构建遗传嵌合体，通过ey-FLP诱导产生GFP标记的scrib^-/-克隆；利用dpp-Gal4驱动基因在翅成虫盘的带状表达；采用铁离子探针和C11-BODIPY 581/591检测铁死亡特征；建立耦合QUAS-GFP/UAS-RFP双标记系统分析细胞竞争；通过TCGA数据库分析PPP1CC在肝癌中的表达谱；采用CCK-8、EdU染色和Transwell实验评估人类肝癌细胞表型。

Pp1-87B是TSCC的关键调控因子

研究发现Pp1-87B缺失显著促进scrib^-/-克隆清除，而Pp1-87B过表达则产生相反效果。在竞争实验中，Pp1-87B^-/-细胞表现出"超级失败者"(super-loser)表型，会被邻近的scrib^-/-细胞所淘汰。

Pp1-87B通过Moe-Rho1轴激活JNK信号

机制研究表明，Pp1-87B缺失导致Moesin(Moe)磷酸化水平升高，进而激活Rho1并驱动JNK信号通路。遗传互作证实，Rho1或Moe敲低可挽救Pp1-87B缺失引起的表型，而组成型活性Moe^T559D或Rho1过表达则能模拟Pp1-87B缺失效应。

JNK依赖的铁死亡样细胞死亡

研究首次在果蝇中发现JNK激活会导致铁离子(Fe²⁺)积累和脂质过氧化——铁死亡的两个关键特征。通过铁螯合剂DFO和铁死亡抑制剂Fer-1处理，证实这种死亡方式在scrib^-/-细胞清除中起重要作用。

Hippo通路整合双重死亡信号

Pp1-87B缺失通过JNK抑制Yorkie(Yki)转录活性，下调抗凋亡蛋白Diap1等靶基因表达。值得注意的是，Hippo通路激活既能诱导凋亡，也能促进铁积累，形成双重杀伤机制。

Pp1-87B在侵袭性肿瘤中的双重角色

在Raf^GOF/scrib^-/-侵袭性肿瘤模型中，Pp1-87B缺失虽然抑制肿瘤生长，却意外增强了细胞迁移能力，这与JNK信号已知的促侵袭功能一致。

PPP1CC在肝癌中的保守功能

人类同源基因PPP1CC在肝癌中高表达且与不良预后相关。敲低PPP1CC可诱导肝癌细胞发生JNK依赖的凋亡和铁死亡，同时促进细胞迁移，与果蝇表型高度保守。

这项研究的重要意义在于首次揭示了Pp1-87B/PPP1CC-JNK轴通过整合凋亡与铁死亡样细胞死亡来调控TSCC的分子机制。这不仅为理解细胞竞争中的死亡信号整合提供了新范式，更重要的是发现了PPP1CC作为肝癌治疗潜在靶点的价值。特别值得注意的是，JNK信号在此过程中展现出双重功能——既通过Hippo通路抑制肿瘤生长，又通过改变细胞粘附促进侵袭，这种"双刃剑"特性为开发靶向治疗策略提供了重要启示。研究建立的果蝇铁死亡模型也为后续探索这种死亡方式的进化保守机制提供了有力工具。