综述：tau蛋白病中先天性和适应性免疫的新兴作用

这篇综述深入探讨了tau蛋白病（tauopathies）中免疫系统的双重作用，系统梳理了先天免疫（如小胶质细胞激活、补体级联、炎症小体NLRP3）和适应性免疫（如T细胞浸润）如何通过cGAS-STING、APOE4等通路加剧神经退行性病变，并提出了靶向免疫代谢（如LXR激动剂）和细胞疗法（如工程化Treg细胞）的治疗潜力。

　　

先天免疫反应对tau蛋白病的影响

tau蛋白病是一类以tau蛋白异常聚集为特征的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）等。近年研究发现，先天免疫系统通过多种机制加剧tau病理。

补体级联的复杂作用

补体蛋白C1q和C3在tauopathy患者和小鼠模型中显著升高。C1q通过标记突触促进小胶质细胞的突触吞噬，而C3a通过其受体C3aR加剧神经炎症。有趣的是，补体受体CR4能介导tau纤维的内化，可能具有神经保护作用。

炎症小体的双刃剑效应

tau聚集体激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1依赖的IL-1β和IL-18释放。这些细胞因子通过激活GSK3β和CDK5等tau激酶，形成tau过度磷酸化的恶性循环。但不同tau小鼠模型（如PS19与Thy1-hTau.P301S）中NLRP3缺失的效果存在矛盾，提示病理机制的背景依赖性。

TLR与DNA损伤感知

Toll样受体（TLR）如TLR4通过NF-κB和MAPK通路促进tau磷酸化。同时，tau聚集导致线粒体DNA泄漏，激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素（IFN-I）产生。IFN信号通过抑制转录因子MEF2C，破坏神经元和小胶质细胞的稳态平衡。

脂质代谢与APOE4的枢纽作用

衰老大脑中出现脂滴积累的小胶质细胞表现出吞噬功能缺陷和促炎表型。APOE4通过扰乱胆固醇代谢，加剧tau介导的神经退行性变。LXR激动剂可通过恢复脂质稳态减轻病理，而代谢干预（如二甲双胍）能改善tau小鼠的认知功能。

适应性免疫的病理贡献

T细胞的浸润与激活

在FTD患者和tau小鼠模型中，CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润与tau负荷正相关。CXCR6⁺CD8⁺T细胞通过CXCL16与微glia互作，长期驻留脑实质并促进认知衰退。但近期发现Granzyme K⁺CD8⁺T细胞亚群能清除过度激活的微glia，显示T细胞功能的多样性。

抗原呈递的谜题

血脑屏障（BBB）破坏导致tau外泄，可能引发外周免疫应答。虽然神经元表达MHC I类分子，但微glia和脑膜相关巨噬细胞更可能是tau抗原的主要呈递者。AAV介导的CCL2过表达实验证明，单核来源巨噬细胞会加剧tau病理。

治疗前景与挑战

免疫代谢调控（如靶向APOE4-LXRα轴）和工程化细胞疗法（如IL-10过表达微glia）展现出潜力。但需解决时空特异性问题——例如补体抑制在疾病早期的保护作用可能随病程进展失效。未来需进一步解析tau特异性T细胞表位和免疫检查点机制，以实现精准干预。