Chemerin 15通过ChemR23/p38 MAPK通路增强小胶质细胞吞噬功能减轻脑缺血再灌注损伤

本研究针对缺血性卒中后神经炎症加剧和神经功能缺损的临床难题，聚焦小胶质细胞吞噬功能调控机制。研究人员通过体内外实验证实，Chemerin衍生肽C15通过激活ChemR23/p38 MAPK信号通路，显著增强小胶质细胞对神经元碎片和Zymosan生物颗粒的吞噬能力，降低损伤相关分子模式(DAMPs)和活性氧(ROS)水平，最终缩小脑梗死体积并改善神经功能。该研究为缺血性卒中治疗提供了新的靶向干预策略。

　　

缺血性卒中作为全球致残致死的主要原因，其病理机制复杂且治疗手段有限。尽管血管内治疗和静脉溶栓能有效恢复血流，但再灌注损伤导致的继发性神经细胞死亡仍是临床难题。死亡神经元释放的损伤相关分子模式(DAMPs)如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、热休克蛋白(Hsp)和三磷酸腺苷(ATP)，会激活小胶质细胞等免疫细胞，通过产生活性氧(ROS)和促炎因子加剧神经损伤。因此，及时清除死亡细胞和碎片对减轻继发性损伤至关重要。小胶质细胞作为中枢神经系统专职吞噬细胞，其吞噬功能动态变化与卒中后神经修复密切相关。然而，如何精准调控小胶质细胞吞噬功能仍是未解之谜。

在这项发表于《iScience》的研究中，Yuhan Yang等团队发现Chemerin衍生肽C15能显著增强小胶质细胞吞噬能力。研究人员采用小鼠短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型模拟脑缺血再灌注损伤，通过氧糖剥夺(OGD)建立体外实验体系，结合免疫荧光染色、流式细胞术、转录组测序和Western blot等技术，系统阐明了C15通过ChemR23/p38 MAPK通路调控小胶质细胞吞噬功能的分子机制。

研究结果显示，在tMCAO模型中，小胶质细胞吞噬活性呈现动态变化，再灌注24小时达到峰值。体外实验证实，C15处理可显著提高BV2小胶质细胞对pHrodo Red Zymosan生物颗粒和神经元碎片的吞噬效率，这种效应可被ChemR23抑制剂α-NETA阻断。转录组分析揭示，C15/ChemR23通过调控吞噬相关基因H2-DMb2、Clec7a和Prg2的表达影响小胶质细胞功能。机制研究表明，C15结合ChemR23后触发受体内化，激活p38 MAPK信号通路，p38磷酸化水平显著升高。使用p38抑制剂SB203580可逆转C15的促吞噬作用。

在动物实验中，鼻腔给予C15显著增加了缺血脑区CD68⁺IBA1⁺吞噬性小胶质细胞比例，促进其对NeuN⁺神经元的清除。同时，C15治疗降低了HMGB1等DAMPs水平和ROS产生，减轻了脑组织病理损伤。神经功能评估显示，C15组小鼠在转角试验和改良神经功能缺损评分(mNSS)中表现优于模型组，而α-NETA处理削弱了这种保护作用。

该研究首次阐明C15通过ChemR23/p38 MAPK通路增强小胶质细胞吞噬功能的分子机制，为缺血性卒中治疗提供了新思路。值得注意的是，虽然研究证实C15具有神经保护作用，但仍存在一些局限性，如未探讨外周巨噬细胞的作用、使用细胞系而非原代细胞等。未来研究需在灵长类动物模型中验证C15疗效，并开发稳定的递送系统。这项发现不仅为卒中治疗带来新希望，也为其他神经退行性疾病的干预策略提供了重要参考。