综述：大脑中的整合应激反应：细胞类型特异性功能在健康和神经疾病中的作用

这篇综述系统阐述了整合应激反应（ISR）在中枢神经系统中的细胞类型特异性调控机制及其在神经退行性疾病和神经发育障碍中的双重作用。文章强调ISR作为进化保守的信号网络，通过调控蛋白质合成平衡细胞应激适应与病理进程，指出不同脑细胞对ISR激活的敏感性差异是开发靶向治疗的关键考量。

　　

细胞守护者的双重身份：ISR的进化智慧

整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）是细胞应对内外界刺激的古老防御体系。这个由eIF2α磷酸化触发的信号网络，能灵敏调节蛋白质合成速率——就像细胞的"紧急制动按钮"，通过抑制全局翻译同时激活特定应激蛋白表达，实现能量重分配。有趣的是，大脑中的ISR不仅响应病理性应激（如错误折叠蛋白堆积），还对生理性神经活动产生动态应答，持续重塑神经元的蛋白质组景观。

神经疾病的共同通路：ISR的黑暗面

在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，持续激活的ISR从保护机制转变为病理推手。β淀粉样蛋白和α-突触核蛋白聚集体造成的内质网应激，驱使ISR进入慢性激活状态，导致突触可塑性相关蛋白合成持续受抑。更复杂的是，脆弱的神经元与周边胶质细胞展现截然不同的ISR激活阈值——少突胶质细胞对氧化应激异常敏感，而小胶质细胞的ISR激活反而可能加剧神经炎症。

细胞类型图谱：ISR的精准调控密码

单细胞测序技术揭示了ISR调控的惊人异质性：

• 谷氨酸能神经元中，PERK-eIF2α通路主导应激应答

• GABA能中间神经元更依赖GCN2通路

• 星形胶质细胞的ISR激活显著影响神经营养因子分泌

这种特异性使得亨廷顿病中中等多棘神经元的ISR异常早于运动症状出现，为早期干预提供了时间窗。

治疗新范式：靶向ISR的精准策略

目前ISR调节剂开发面临"细胞类型困境"：

1. 1.

   非选择性ISR抑制剂可能剥夺神经元的应激保护

2. 2.

   小胶质细胞特异性ISR抑制可减轻神经炎症

3. 3.

   星形胶质细胞靶向的ISR激活剂或增强神经支持功能

   最新研究正探索纳米载体递送和光遗传调控等精准干预方案，力求在疾病网络中重建ISR的动态平衡。