综述：利用mRNA-脂质纳米颗粒作为自身免疫性疾病的创新疗法

这篇综述深入探讨了mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）在治疗自身免疫性疾病中的突破性潜力，重点介绍了其模块化设计如何实现靶向免疫细胞调控、抗原特异性耐受免疫治疗（如Treg诱导）及体内嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，同时分析了LNP炎症反应调控、生物屏障克服等关键挑战。

　　

引言

自身免疫性疾病是免疫系统错误攻击健康组织导致的慢性疾病，目前尚无根治方法。mRNA-LNP技术因其可编码任意蛋白质的特性，为精准免疫调控提供了新策略。其核心优势在于模块化设计，能够实现细胞特异性递送和可控的蛋白表达。

mRNA-LNP的结构优化

mRNA分子由5'帽结构、5'非翻译区（UTR）、开放阅读框、3'UTR和poly(A)尾组成。通过核苷修饰（如假尿苷）可降低免疫原性，而密码子优化和GC含量提升能增强翻译效率。LNP由可电离脂质、磷脂、胆固醇和PEG-脂质构成，其中可电离脂质的pKa和降解性直接影响递送效率和炎症反应。

炎症反应的调控策略

LNP的佐剂活性在疫苗中有利，但在自身免疫疾病中需抑制。研究发现：

1. 1.

   理化性质调控：80 nm粒径的LNP可减少血栓风险，阴离子脂质模拟凋亡信号可诱导耐受。

2. 2.

   可降解脂质：含酯键或二硫键的脂质通过减少内体损伤降低炎症，如COATSOME SS-OP在多发性硬化（MS）模型中成功诱导抗原特异性耐受。

3. 3.

   替代PEG：聚肌氨酸等PEG替代物可减少抗PEG抗体引发的过敏反应。

靶向递送策略

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  免疫细胞靶向：抗CD5抗体修饰的LNP可转染75%的脾脏T细胞，用于心脏纤维化治疗；DEC205靶向的LNP递送siRNA抑制树突状细胞（DC）共刺激分子。

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  组织特异性递送：

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    胰腺：306Oi10/DOTAP复合LNP通过腹膜巨噬细胞间接靶向胰岛β细胞。

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    中枢神经系统：抗CD140a抗体修饰LNP促进少突胶质细胞髓鞘再生。

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    关节：关节内注射IGF-1 mRNA-LNP可延缓骨关节炎进展。

抗原特异性耐受疫苗

基于"三信号"模型（抗原提呈无共刺激），mRNA-LNP可编码多抗原表位（如MOG_35-55）联合免疫调节剂（如霍乱毒素B亚基），在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中显著延缓疾病进展。

体内CAR-T疗法突破

传统CAR-T制备需耗时两周的离体操作，而CD8靶向LNP（如CPTX2309）单次静脉注射即可在非人灵长类中实现80%的CAR⁺ T细胞转染，并重建初始B细胞库。该技术避免了病毒载体的插入突变风险，且可通过重复给药调整疗效。

挑战与展望

需解决LNP在纤维化组织中的渗透难题，并明确自身免疫微环境对重复给药的影响。个性化治疗需结合患者特异性生物标志物（如自身抗体谱），而病毒触发分子模拟等病因学探索将助力预防策略开发。mRNA-LNP技术的低成本特性有望提升中低收入国家的治疗可及性。