纤维肌痛患者IgG通过敏化Aβ低阈值机械感受器导致感觉异常的机制研究

本研究揭示了纤维肌痛综合征(FM)患者IgG通过敏化Aβ低阈值机械感受器(Aβ-LTMR)导致机械和冷刺激异常感知的机制。研究人员通过被动转移实验证实FM IgG可诱导小鼠出现触觉超敏反应，并通过离体电生理记录发现Aβ-LTMR对机械和冷刺激的异常反应。该发现为解释FM患者的感觉异常症状提供了新的外周神经机制，对开发靶向治疗策略具有重要意义。

　　

纤维肌痛综合征(FM)是一种以广泛性疼痛和疲劳为特征的慢性疼痛疾病，全球患病率超过2%，女性发病率显著高于男性。患者常伴有触觉异常性疼痛、冷诱发痛、感觉异常和感觉迟钝等症状。尽管已有证据表明FM存在小纤维神经病变和伤害感受器过度兴奋，但其他感觉异常提示大直径感觉纤维也可能参与其中。此前研究发现将FM患者的IgG被动转移至小鼠可导致机械和冷痛觉过敏，并与Aδ和C伤害感受器功能改变相关。然而，FM IgG是否也会导致轻触觉敏感以及大直径感觉纤维是否参与冷刺激诱发的症状仍不清楚。

为回答这些问题，由Mathilde R. Israel和David A. Andersson领导的研究团队开展了一项多中心研究。研究人员首先通过问卷调查和患者访谈发现，FM患者描述冷刺激时更多使用"针刺感/刺痛"等神经病理性词汇，而非简单的"冷"感。随后通过被动转移实验证实，FM患者IgG可使小鼠对无害机械刺激(如0.07g Von Frey细丝和棉签)产生超敏反应。离体电生理记录显示，FM IgG处理小鼠的Aβ低阈值机械感受器(Aβ-LTMR)对机械刺激的反应增强，且部分Aβ-LTMR获得了异常的冷敏感性。在体钙成像进一步证实，FM IgG处理小鼠的背根神经节(DRG)中有更多大直径神经元对冷刺激产生反应。最后，通过人体微神经电图记录发现，FM患者的Aβ-LTMR对机械刺激的反应减弱，但对冷刺激的反应比例增加。

研究采用了多项关键技术方法：1)从FM患者血清中纯化IgG并进行小鼠被动转移；2)行为学测试评估机械和冷敏感性；3)离体皮肤-神经电生理记录分析Aβ-LTMR功能；4)在体钙成像观察DRG神经元活动；5)人体微神经电图记录Aβ-LTMR反应特性。研究对象包括来自英国、瑞典多中心的FM患者和健康对照。

Aβ低阈值机械感受器对机械和冷刺激的离体敏化

研究发现FM IgG处理小鼠的Aβ慢适应(AβSA)纤维在1g机械刺激下动作电位发放增加，峰值发放频率提高。Aβ快适应(AβRA)纤维的机械阈值降低，对机械刺激的反应增强。约30%的AβSA纤维在冷刺激(32℃降至10℃)下发放7个以上动作电位，而对照组仅偶尔发放1-2个动作电位。

大直径DRG神经元对冷刺激的反应增强

在体钙成像显示，FM IgG处理小鼠有更多大直径(>30μm)DRG神经元对冷刺激产生反应。这些神经元通常同时对刷拭和夹捏刺激也有反应，表现出多模态敏感性。

FM患者的Aβ-LTMR功能改变

与小鼠结果相反，FM患者的AβSA纤维对机械刺激的反应减弱，发放的动作电位数量减少。然而，88%的FM患者AβSA纤维对冷刺激敏感，显著高于健康对照的40%。这与患者描述冷刺激为"针刺感/刺痛"而非单纯"冷"感的现象一致。

这项研究首次证实FM患者的自身抗体可通过敏化Aβ-LTMR导致机械和冷刺激的异常感知。研究扩展了IgG在FM病理生理中的作用，为解释患者的感觉异常症状提供了新的外周神经机制。发现Aβ-LTMR的异常冷敏感性可能与患者描述的冷诱发感觉异常相关，而机械敏感性改变可能参与触觉超敏反应。这些发现将指导未来对FM感觉症状和疼痛的研究，并为开发靶向治疗策略提供新思路。研究结果发表在《Brain》杂志，为理解FM的复杂病理机制做出了重要贡献。