综述：mRNA翻译增强剂的策略与进展

这篇综述系统阐述了mRNA疗法中翻译增强剂（如病毒蛋白E3/K3/B18R、小分子药物地塞米松等）通过抑制先天免疫反应（如TLR/NF-κB通路）和促进内体逃逸等机制提升蛋白表达效率的研究进展，为核酸药物优化提供新思路。

　　

mRNA翻译增强剂的策略与进展

引言

mRNA技术的临床应用面临两大核心挑战：分子不稳定性与免疫原性。近年来，通过核苷酸修饰（如Ψ、m⁵C）和脂质纳米颗粒（LNP）递送系统的优化，mRNA疗法在传染病疫苗和肿瘤免疫治疗中展现出潜力。然而，内体逃逸效率低和免疫反应导致的翻译抑制仍是瓶颈，翻译增强剂的协同应用成为突破方向。

天然病毒蛋白的免疫逃逸策略

VACV病毒蛋白EKB组合：

• •

  E3蛋白：通过结合dsRNA阻断PKR和OAS/RNase L通路，在HFF细胞中将自扩增RNA（sa-RNA）的荧光蛋白表达提升35倍。

• •

  K3蛋白：模拟eIF2α结构，竞争性抑制PKR磷酸化。

• •

  B18R蛋白：作为I型干扰素（IFN-α/β）诱饵受体，但单独使用对OCT4表达无显著提升。三者联用可在小鼠肌肉注射中使荧光素酶表达持续2周以上。

IAV病毒NS1蛋白：

通过效应结构域抑制IRF3和PKR，在BJ成纤维细胞中将未修饰mRNA的转染效率提高3倍，且NS1-HK97亚型因不抑制CPSF30而细胞毒性更低。

小分子药物的协同调控

抗炎药物：

• •

  地塞米松棕榈酸酯（Dex-Pal）：通过疏水修饰实现与mRNA共递送，在C57BL/6J小鼠肝脏使蛋白表达提升6.6倍，且血清IL-6降低至基线水平。

• •

  氯喹（CQ）：通过质子海绵效应促进内体逃逸，但需在转染后2小时给药，过早添加会抑制表达。

信号通路抑制剂：

• •

  BAY11（NF-κB抑制剂）：0.01 μM浓度下使HUF1细胞的OCT4表达最均匀，但1 μM会显著抑制增殖。

• •

  ISRIB（整合应激反应抑制剂）：靶向eIF2B，在转染早期（0-6小时）使荧光素酶活性增加1.4倍。

创新递送系统设计

锰离子（Mn²⁺）修饰LNP：

作为STING激动剂，Mn²⁺在DC2.4细胞中通过增强内体缓冲能力使转染效率达30%，但过量会因IFN-β过度产生抑制翻译。

唾液酸（SA）靶向LNP：

通过结合siglec-1受体，SA-Pchs-LNP在树突细胞中实现90%的内体逃逸，使OVA mRNA的抗肿瘤效果提升70%。

挑战与展望

翻译增强剂的时空匹配至关重要，如JAK抑制剂鲁索替尼需与mRNA药代动力学同步。未来需探索慢性病治疗中的长期安全性，并通过标准化实验（如ELISA检测IL-6、Western blot分析PKR磷酸化）建立评估体系。病毒蛋白的潜在免疫风险与小分子的成本效益平衡仍是研发焦点。