衰老驱动的肝-骨类器官互作揭示27-羟基胆固醇介导的多器官衰老新机制

本研究针对衰老相关肝骨轴互作机制不清的问题，通过构建仿生水凝胶联合阿霉素(DOX)诱导的衰老肝/骨类器官模型，首次发现27-羟基胆固醇(27-OHC)是介导肝源性骨衰老的关键分子，为多器官衰老网络研究提供了创新平台。论文发表于《Bioactive Materials》。

　　

随着全球老龄化加剧，代谢相关脂肪肝病(MASLD)和骨质疏松等年龄相关疾病日益严峻。流行病学研究虽提示肝骨轴存在临床关联，但传统模型难以模拟器官间复杂互作：细胞模型缺乏组织结构，动物模型存在种属差异且周期长。更关键的是，现有研究多聚焦单器官，对衰老背景下多器官协同衰退机制知之甚少。

针对这些瓶颈，上海交通大学医学院附属新华医院骨科团队在《Bioactive Materials》发表创新研究。他们通过工程化仿生水凝胶结合阿霉素(DOX)诱导，成功构建了具有生理相关性的衰老肝/骨类器官模型。骨类器官再现了矿化减少伴随衰老标志物升高的典型特征，肝类器官则表现出DNA损伤和结构退化。研究首次发现衰老小鼠血清能有效诱导两类器官衰老，证实了系统性衰老调节因子的存在。更突破性的是，该平台揭示了双向衰老传播现象——衰老肝类器官条件培养基可驱动骨类器官降解，而衰老骨类器官分泌物会加剧肝功能障碍。通过质谱分析，研究者锁定27-羟基胆固醇(27-OHC)作为肝源性骨衰老的关键介质，动物实验证实其与DOX协同加剧骨丢失的病理效应。

关键技术包括：1) 采用甲基丙烯酸化明胶/海藻酸盐/羟基磷灰石(GelMA/AlgMA/HAP)仿生水凝胶3D打印构建骨类器官；2) 通过长期传代(P23)或DOX处理诱导细胞衰老；3) 小鼠胆管源性肝类器官培养与分化；4) 微CT评估骨矿化参数(BMD/BV/TV)；5) 质谱筛选衰老相关分泌蛋白。

3.1 仿生水凝胶构建衰老骨类器官

通过比较4月龄与14月龄小鼠发现，衰老BMSCs(骨髓间充质干细胞)在3D培养中难以存活。研究者改用长期传代(P23)诱导复制性衰老，成功构建出矿化能力降低(BMD下降37%)、SA-β-gal⁺细胞超60%的衰老骨类器官。

3.2 DOX诱导骨类器官衰老

0.5μM DOX处理6天使骨类矿化体积减少52%，伴随p21表达上调3.2倍。对比D-半乳糖胺和H₂O₂，DOX诱导效果更显著，且呈现时间依赖性。

3.3 肝类器官衰老模型建立

不同于骨组织，14月龄小鼠胆管源性肝类器官未自发呈现衰老特征。通过DOX诱导，研究者获得具有DNA损伤(γ-H2A.X⁺)和脂质堆积的衰老肝类器官，BODIPY染色显示脂滴面积增加4.8倍。

3.5 双向衰老传播现象

衰老肝类器官条件培养基使骨类矿化参数(BV/TV)降低41%，而骨源性分泌物使肝类SA-β-gal⁺细胞增加2.3倍，揭示自强化衰老循环。

3.8 27-OHC的核心作用

0.25μM 27-OHC处理6天即可诱导骨类衰老(p21上调2.1倍)，与DOX联用产生协同效应，使Tb.Th下降58%。小鼠肝癌模型证实27-OHC处理组骨小梁数量(Tb.N)减少39%，间距(Tb.Sp)增加67%。

这项研究开创性地建立了首个类器官多器官衰老研究平台，其意义体现在：1) 揭示27-OHC是肝骨轴衰老传播的关键介质；2) 证实衰老存在双向正反馈循环；3) 为MASLD-骨质疏松共病机制提供新解释；4) 开发的GelMA/AlgMA/HAP水凝胶支持长期3D培养。尽管当前模型缺乏血管和免疫组分，但通过整合患者来源类器官和器官芯片技术，该平台有望加速抗衰老药物开发。正如通讯作者Ming He强调，这项研究"将单器官研究推进到系统生物学层面，为年龄相关病理的靶向治疗策略开辟了新途径"。