靶向PAR-2治疗特应性皮炎：新型抑制剂E6795的临床前研究突破

本文报道了新型蛋白酶激活受体2（PAR-2）小分子抑制剂E6795在特应性皮炎（AD）治疗中的突破性进展。研究证实E6795能选择性抑制PAR-2信号通路，通过双盲法动物实验证明其可显著改善皮肤屏障功能（降低TEWL值）、减轻炎症浸润和缓解瘙痒症状，为现有治疗无效的AD患者提供了潜在的新型外用治疗方案。

　　

Highlight

本研究首次证实新型PAR-2抑制剂E6795通过三重机制改善特应性皮炎：修复皮肤屏障、抑制炎症反应和缓解瘙痒症状。

INTRODUCTION

特应性皮炎（AD）是一种以湿疹样病变和剧烈瘙痒为特征的慢性炎症性皮肤病。其发病机制涉及皮肤屏障功能障碍、过敏原驱动的炎症反应和严重瘙痒，这些因素通过复杂的相互作用形成恶性循环。虽然Janus激酶（JAK）抑制剂等新疗法不断涌现，但PAR-2作为AD病变中过度表达的关键受体，在促进炎症、瘙痒和表皮稳态改变中起核心作用。

RESULTS

我们开发的新型化合物E6795展现出对PAR-2的强大选择性抑制。钙离子检测实验显示，E6795能剂量依赖性地抑制胰蛋白酶诱导的钙内流（IC₅₀=3.2 nM），且对其它激酶几乎无交叉反应。在NC/Nga小鼠模型中，口服E6795显著降低经表皮水分流失（TEWL）；而2%外用乳膏则明显改善皮肤屏障相关组织学指标和瘙痒行为。免疫组化证实治疗组炎症细胞浸润减少，紧密连接蛋白表达增加。

DISCUSSION

本研究首次证实AD患者角质形成细胞中PAR-2表达显著高于健康对照。值得注意的是，PAR-2还广泛表达于成纤维细胞、内皮细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等多种皮肤细胞，这些细胞在AD相关的炎症信号传导、免疫激活和瘙痒机制中起关键作用。虽然E6795的具体作用靶点尚需进一步验证，但我们的数据表明其可能通过调控角质形成细胞-免疫细胞互作网络发挥治疗作用。

Conclusion

E6795作为首个能同时靶向AD三大病理特征（屏障功能障碍、炎症和瘙痒）的PAR-2抑制剂，为现有治疗无效的患者提供了极具前景的新型外用治疗选择。其良好的选择性和局部给药优势，可能成为AD治疗领域的重要突破。