综述：G蛋白偶联受体在神经炎症、神经药理学及治疗中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐释了G蛋白偶联受体（GPCRs）作为细胞"守门员"在神经炎症中的双重调控机制，揭示其通过cAMP/PKA、PLC/IP3/DAG等通路调控小胶质细胞极化（M1/M2），并探讨GPCR偏向性信号（β-arrestin/G蛋白）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的治疗潜力。

　　

炎症与补体系统

炎症是机体对抗病原体或组织损伤的第一道防线，补体系统作为先天免疫的关键组分，通过C3a/C5a等过敏毒素激活GPCRs（如C5aR1）。这类受体能感知组织损伤释放的ATP（通过P2YRs）或脂质介质，触发促炎（M1型）或抗炎（M2型）小胶质细胞极化，其失衡可导致神经毒性Aβ₄₂沉积。

神经炎症与病理机制

在中枢神经系统（CNS）中，持续激活的小胶质细胞会过度分泌IL-1β、TNF-α等促炎因子，同时下调TREM2等保护性受体。GPCRs通过β-arrestin依赖的内吞作用调控Toll样受体（TLRs）信号，其中A_2AR腺苷受体被证实可加剧tau蛋白过度磷酸化——这是AD的标志性病理特征。

临床神经炎症疾病谱

全球约33%人群受神经退行性疾病影响，2021年全球疾病负担研究显示，AD患者已达4,300万。GPCRs异常表达与多种疾病相关：PD中多巴胺D₂R功能紊乱导致α-突触核蛋白聚集，而多发性硬化（MS）中S1PR1调节剂芬戈莫德可减少淋巴细胞中枢浸润。

GPCRs的神经炎症调控网络

小胶质细胞表达的15种GPCRs构成精密调控网络：

• 促炎型：C5aR1通过G_q激活NF-κB，促进IL-6释放

• 抗炎型：CB2大麻素受体通过G_i抑制cAMP，增强IL-10分泌

最新研究发现，P2Y₁₂受体介导的趋化作用可清除Aβ斑块，但持续激活会导致突触修剪异常。

治疗策略与未来方向

现有疗法如AD药物布雷哌唑（5-HT_1A/D₂部分激动剂）仅对症治疗。前沿领域聚焦：

1. 1.

   偏向性配体：开发优先招募βArr2的C5aR1拮抗剂，避免G蛋白侧支效应

2. 2.

   双靶点药物：A_2AR/mGluR₅双重调节剂可同时改善神经炎症和突触可塑性

3. 3.

   纳米载体：脂质体包裹的S1PR1-siRNA能突破血脑屏障靶向递送

该领域仍面临GPCR组织分布异质性等挑战，但冷冻电镜解析的GPCR-G蛋白复合物结构为理性药物设计提供了新蓝图。作者团队特别强调，针对补体受体C3aR/C5aR1与TLRs的交叉对话机制，可能是下一代神经保护剂开发的突破口。