基于分子动力学模拟与细胞实验联用的PAC1受体多肽拮抗剂设计研究

本综述系统阐述了垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)受体PAC1（家族B1 GPCR）的配体识别机制，通过整合冷冻电镜结构解析、分子动力学(MD)模拟与功能性细胞报告实验，验证了PACAP(6-38)和M65的选择性拮抗作用，并开发了新型C端截短肽拮抗剂。研究为神经精神疾病（如PTSD、偏头痛）和缺血性损伤的靶向治疗提供了新思路。

　　

亮点

药物

促肾上腺皮质激素释放肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽PACAP 1-38 (P38)、1-27 (P27)、6-38 (P6-38)、6-27 (P6-27)及其C端截短变体(6-36/32/30/29/28)由AnaSpec公司合成。含Glu16-Lys20内酰胺桥的P6-27类似物和含Glu25-Lys29内酰胺桥的P6-38类似物亦被合成。

PAC1与PACAP及其拮抗剂的结合

图1显示PAC1由七次跨膜结构域(TMD)和胞外域(ECD)组成。冷冻电镜研究表明，激动剂P27、P38和maxadilan的结合区域横跨ECD与TMD。肽类拮抗剂包括P38的N端截短版P6-38、P27的N端截短版P6-27，以及maxadilan的中段缺失变体M65——该变体通过C端和N端螺旋维持与PAC1的结合但失去激活能力。

讨论

PACAP通过PAC1参与多种疾病进程，包括慢性疼痛、偏头痛、抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)。因此，基于受体-配体结构的"亲和陷阱"模型（强调ECD初始结合的关键作用）指导了新型拮抗剂开发。值得注意的是，保持P6-38效价的C端截短肽为后续拮抗剂优化提供了新支架。

作者贡献声明

徐文琴：综述撰写/可视化/分子模拟；Abigail M. Keith：实验方法学；叶文娟：项目管理；胡鑫：数据分析；其他作者参与技术支撑。

利益冲突声明

除PMS担任Septerna Inc科学联合创始人外，其余作者声明无利益冲突。

致谢

本研究受美国国家心理健康研究所(MH002386)、NCATS校内研究计划及澳大利亚NHMRC（ID:2025694）资助。