综述：侵袭性B细胞淋巴瘤的计算模型

这篇综述系统阐述了计算模型在解析弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异质性中的突破性应用，涵盖数据驱动（LASSO/机器学习）和机制驱动（NF-κB/凋亡通路ODE模型）两大范式，强调通过数字孪生实现个体化治疗，为克服R/R-DLBCL（复发/难治性）提供新思路。

　　

数据驱动与知识驱动的双轨策略

机器学习（ML）和最小绝对收缩选择算子（LASSO）等算法已成功从DLBCL的临床-基因组多组学数据中挖掘预后标志物。例如，LASSO筛选的基因表达特征可独立于国际预后指数（IPI）和细胞起源（COO）分层患者，其预测效能甚至超越随机森林算法。而LymphGen和DLBclass等分类工具通过贝叶斯模型或神经网络，将DLBCL细分为具有独特通路特征的分子亚型（如MCD亚型对BTK抑制剂敏感）。

NF-κB通路的建模突破

NF-κB信号网络在淋巴瘤中呈现亚基特异性调控：RelA驱动浆细胞分化，cRel促进增殖，RelB激活非经典通路。计算模型揭示，慢性NF-κB激活会重编程cRel响应模式，而微环境中的CD40L/BAFF信号通过IκBε等反馈调节器塑造肿瘤细胞耐药性。针对DNA损伤诱导的NF-κB活化，模型预测PARP抑制剂可增强放疗敏感性。

细胞命运的可预测性革命

多尺度模型整合BCL-2家族蛋白互作与细胞周期调控，证明MYC^high/BCL2^high的"双打击"淋巴瘤存在协同致死效应。单细胞追踪实验证实，B细胞命运并非随机，而是由NF-κB/IRF4/Blimp1信号层级决定——这一发现为靶向药物组合设计奠定理论基础。

患者特异性模型的临床转化

逻辑模型将患者突变映射为网络节点状态（如CARD11突变设为持续激活），连续模型则量化突变对参数的影响（如BCL2拷贝数增加50%）。这些方法在虚拟临床试验中成功预测了依鲁替尼对MCD亚型的疗效差异。定量系统药理学模型还优化了CD20/CD3双抗的给药方案，降低细胞因子风暴风险。

挑战与未来方向

当前模型尚未完全解决克隆演化带来的时空异质性，且临床试验设计仍滞后于分子分型进展。突破需依赖三方面进化：①融合多组学数据的"白盒"模型开发；②药企合作推动个体化试验范式；③建立治疗抵抗机制的动态预测框架。最终目标是通过计算生物学实现"量体裁衣"式的淋巴瘤精准治疗。