多中心多 ancestry 功能性发作障碍全基因组关联研究：基于 675,680 例医院样本的遗传架构解析

本研究针对功能性发作（Functional Seizures, FS）遗传机制不明的难题，通过六国生物样本库的 EHR（电子健康记录）数据，首次开展大规模多 ancestry GWAS（全基因组关联研究）meta分析，发现 FS 具有 2.21%的 SNP 遗传力（P=10-3），并鉴定出 CDH13 基因内含子变异 rs8056064（P=1.92e-06）等潜在风险位点，为这一兼具神经精神特征的疾病提供了分子生物学研究新方向。

　　

功能性发作（Functional Seizures, FS）是一种临床表现酷似癫痫但无异常脑电活动的发作性疾病，目前被归类为"转换障碍"，但其病因和病理机制始终成谜。更棘手的是，FS患者常因误诊接受不必要的抗癫痫药物治疗，而心理治疗作为主要干预手段又缺乏生物学依据。这种困境背后，是FS研究面临的两大瓶颈：一方面，传统研究依赖小规模临床队列，难以满足遗传学研究对样本量的需求；另一方面，诊断主要依靠视频脑电图（v-EEG）排除癫痫，但医疗记录中相关数据分散在结构化编码（如ICD-10的F44.5）和非结构化临床文本中。

为突破这些限制，由Slavina B. Goleva领衔的国际团队创新性地利用电子健康记录（EHR）大数据，开发了预测价值达98%的算法，从6个国际生物样本库中筛选出10,910例FS患者（欧洲 ancestry [EA] 9,040例，非洲 ancestry [AA] 1,870例）和664,500例对照，开展了首个FS全基因组关联研究（GWAS）meta分析。这项发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》的研究，不仅证实了FS具有遗传基础，更发现了与镁离子转运、线粒体功能等相关的关键通路。

关键技术方法包括：1) 基于多中心EHR数据（Vanderbilt、Cleveland Clinic等6个站点）应用标准化表型算法；2) 按 ancestry 分层（EA/AA）进行GWAS后采用固定效应模型 meta分析；3) 使用LDSC（连锁不平衡评分回归）计算遗传力；4) 通过MAGMA（多标记基因组注释分析）开展基因集富集分析；5) 利用GTEx v8数据库进行组织特异性表达分析。

结果

FS GWAS

EA群体分析显示FS的SNP遗传力为2.21%（SE=0.015%，P=10^-3），虽未发现全基因组显著位点（P<5×10^-8），但检测到16q23.3区域的CDH13基因内含子变异rs8056064（P=1.92×10^-6）等潜在信号。AA群体中，17q21.2位点rs34380994（P=1.32×10^-7）显示出最强关联。

基因集与组织特异性

EA群体中，镁离子转运（P_bon=0.0095）、线粒体膜复合物（P_bon=0.012）等通路显著富集。小脑半球基因表达谱与FS关联最强（Beta=0.019，P=7.1×10^-4），这与既往MRI研究发现的FS患者小脑白质体积减少现象相呼应。

讨论与意义

这项研究首次证实FS具有可量化的遗传成分，其遗传力估计值（2.21%）与创伤后应激障碍（PTSD）等环境敏感型精神障碍相当。虽然当前样本量（约9,000例EA患者）可能仍处于GWAS发现的"初始盲区"，但CDH13等候选基因的发现为后续研究指明方向——该基因编码的钙黏蛋白13不仅参与GABA能突触调控，还是注意力缺陷多动障碍（ADHD）的强风险基因，提示FS可能与神经发育障碍存在共享机制。

更具启发性的是镁离子转运通路的突出关联。镁作为NMDA受体和GABA系统的调节剂，其代谢异常已被报道与婴儿痉挛相关。结合小脑特异性的表达模式，这些发现为解释FS的运动症状提供了潜在生物学基础，也为开发靶向治疗方案（如镁剂辅助治疗）提供了理论依据。

研究的局限性主要源于EHR表型异质性——不同站点因数据可及性采用不同筛选标准（如iPSYCH仅用ICD代码导致假阳性率较高）。未来需要整合更多元的临床数据（如视频脑电图报告文本挖掘），并扩大AA群体样本量以验证跨 ancestry 的一致性。这些挑战恰恰凸显了本研究的重要价值：它建立了FS遗传研究的范式框架，为解开这个游走于神经科学与精神病学边界的神秘疾病奠定了基础。