ChroMOS：一种"类微丝"CMOS神经探针实现小鼠长期稳定神经信号记录

研究人员针对神经探针在增加电极数量与减小组织损伤间的矛盾挑战，开发出具有"类微丝"截面尺寸（26×26 μm2）的ChroMOS探针。该CMOS探针通过优化SiNAPS电极-像素电路，在4mm长探针上集成64个电极，实现8.74±1.11 μVRMS的低噪声水平。六个月慢性实验显示SNR达～4 dB，可稳定追踪单个神经元活动，免疫荧光证实其引起的组织损伤（636±360 μm2）与探针截面相当，为高通道数微创神经记录提供了新方案。

　　

在神经科学研究领域，长期稳定记录大量神经元活动一直是重大挑战。传统神经探针面临"电极数量增加必然导致探针尺寸增大"的困境——被动探针需要为每个电极单独布线，而当前主动式互补金属氧化物半导体(CMOS)探针虽然通过片上电路解决了通道数问题，但70-100 μm的宽度仍会造成显著组织损伤。更棘手的是，探针尺寸与慢性记录稳定性直接相关：微丝(microwire)虽能实现长期记录但空间分辨率低，柔性探针需要辅助植入又会增加创伤。这种"鱼与熊掌不可兼得"的现状，严重制约着对神经环路工作机制和神经系统疾病的深入研究。

为突破这一瓶颈，来自意大利技术研究院微电子神经技术单元的研究团队在《Biosensors and Bioelectronics》发表创新成果。他们巧妙运用CMOS工艺的集成优势，开发出截面仅26×26 μm²的ChroMOS探针，在保持"微丝级"微小尺寸的同时，实现了64通道高密度记录。这项研究不仅验证了CMOS技术微型化的可能性，更开创了"主动式微丝探针"这一全新设备类别。

研究团队采用多项关键技术：通过优化SiNAPS电极-像素电路将前端电路压缩至26 μm宽度；创新干法刻蚀与剥离工艺制备15 μm直径圆形铂电极；开发专用PCB接口实现<3克轻量化封装；采用AP-DREDge算法进行单神经元位移追踪。实验使用C57BL/6J小鼠建立6个月慢性植入模型，通过Kilosort 3进行无人工干预的自动单元分类。

电极性能测试显示，15 μm直径铂电极在1 kHz阻抗为1.06±0.07 MΩ，动作电位频段(AP-band, 300-5000 Hz)噪声仅8.74±1.11 μV_RMS，与Neuropixels 2.0性能相当。在长达182天的慢性实验中，探针展现出卓越的稳定性：噪声月增幅仅0.22 μV_RMS，信号噪声比(SNR)始终维持在～4 dB，平均放电率(MFR)稳定在3 spikes/s左右。通过合并24次记录进行的单神经元追踪显示，前5个月神经元位移始终小于电极间距(29.5 μm)，证实了长期记录可靠性。

组织学分析揭示ChroMOS引起极轻微的组织反应：损伤面积(636±360 μm²)与探针截面(676 μm²)相当，胶质反应局限在150 μm范围内。特别值得注意的是，在电极80 μm范围内仍可观察到NeuN阳性神经元，这解释了为何能获得稳定的单神经元信号。深度对比显示，2 mm深处的胶质反应强于1 mm处，可能与探针尖端机械刺激较强有关。

这项研究通过CMOS工艺的微型化创新，成功实现了"微丝尺寸，多电极功能"的完美结合。ChroMOS探针26 μm的宽度比现有CMOS探针缩小3-4倍，却提供远超被动探针的通道数量。其意义不仅在于当前64通道的实现，更在于验证了通过CMOS技术同时实现高密度记录与微创植入的可行性。研究者特别指出，未来通过柔性封装可进一步减少由颅骨生长引起的探头位移，而SiNAPS技术已验证的1024通道方案则为通道扩展指明方向。

这项工作开创的"主动式微丝探针"新范式，为理解神经退行性疾病进展、开发精准脑机接口提供了革命性工具。正如研究者强调的，这种将集成电路微型化优势与神经界面需求相结合的思路，或将重新定义下一代神经探针的设计准则。