综述：头颈部鳞状细胞癌中癌症干细胞机制及靶向治疗策略

这篇综述系统阐述了头颈部鳞癌（HNSCC）中癌症干细胞（CSCs）的核心机制与靶向策略，聚焦其通过干性因子（如OCT3/4/SOX2/NANOG）、表观调控（EZH2/DNMT）、代谢可塑性（OXPHOS/糖酵解切换）及免疫逃逸（PD-L1/CTLA-4）介导的治疗抵抗，并探讨了CAR-T细胞、抗体偶联药物（ADC）等新兴疗法的临床前景。

　　

头颈部鳞癌中的癌症干细胞：机制与靶向突破

1. 引言

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第七大高发癌症，2020年新发病例超83万。尽管手术联合放化疗可控制早期肿瘤，但50%的晚期患者仍面临复发，其根源在于癌症干细胞（CSCs）的顽固存活。这类细胞仅占肿瘤的极小比例，却通过休眠、高效DNA修复和多重耐药机制逃逸治疗，成为复发和转移的"种子"。

2. 肿瘤异质性模型

HNSCC的复杂性可通过四种模型解析：正常干细胞模型呈现单向分化层级；CSC层级模型强调干细胞样细胞的持续输出；克隆进化模型认为突变积累驱动亚克隆竞争；而混合CSC模型揭示肿瘤细胞可因微环境信号重获干性（如通过ZEB1/ZEB2激活EMT）。这些模型共同指向靶向干性通路的重要性。

3. 干性因子的重新激活

胚胎发育关键转录因子OCT3/4、SOX2和NANOG在CSCs中异常表达，通过上调ABC转运体（如ABCG2）和抗凋亡基因赋予耐药性。表面标志物CD44⁺/CD133⁺或ALDH1A1^high的细胞亚群具有更强成瘤能力，但单一标志物的预后价值存疑，需联合检测提升临床意义。

4. 干性维持的分子网络

SHH通路通过GLI1激活 cyclin D1和BCL2促进增殖；CTGF通过整合素αvβ3-c-Jun轴上调NANOG；JAK/STAT3通路驱动PD-L1表达以抑制T细胞；而Wnt/β-catenin和Notch信号共同维持自我更新。HPV阴性肿瘤的CSCs呈现更高水平的干性因子（如BMI1），提示治疗需根据HPV状态分层。

5. 表观遗传操控

DNMT1甲基化p21/p27启动子锁定未分化状态；EZH2催化H3K27me3沉默抑癌基因；而HOTAIR lncRNA通过募集PRC2复合物强化基因沉默。与之相反，HATs（如p300）乙酰化组蛋白激活干细胞基因。ZSCAN4的瞬时表达可延长端粒并开放染色质，为靶向干预提供窗口。

6. 代谢灵活性

CSCs在糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）间灵活切换：缺氧时HIF-1α激活PDK1抑制三羧酸循环（TCA）；能量匮乏则触发AMPK增强线粒体生物合成。谷氨酰胺酶GLS1将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸，支撑TCA循环运转。这种代谢可塑性使CSCs适应营养波动。

7. 治疗抵抗的盔甲

ABC转运体泵出化疗药物；DDR通路（如RAD54L）高效修复DNA损伤；而静止期状态让CSCs逃逸周期特异性药物。近期发现的二硫化物应激死亡（disulfidptosis）揭示SLC7A11高表达的CSCs在葡萄糖缺乏时易发生肌动蛋白骨架崩溃，该弱点或可被利用。

8. 非编码RNA的调控

miR-21通过抑制PDCD4促进化疗抵抗；circSHKBP1吸附miR-766-5p从而释放BMI1表达；而MALAT1 lncRNA通过AKT/PI3K通路增强侵袭性。这些RNA分子可作为诊断标志物或干预靶点。

9. 免疫豁免生态

CSCs分泌TGF-β/IL-10招募MDSCs和Treg细胞，同时下调MHC-I并高表达PD-L1，形成"免疫沙漠"。临床数据显示CD44⁺ CSC富集区PD-L1表达更高，提示联合免疫检查点抑制的必要性。

10. 新兴治疗策略

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  小分子抑制剂：PORCN抑制剂LGK974阻断Wnt分泌；ALDH1A1抑制剂双硫仑联合铜离子诱导氧化应激。

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  免疫疗法：抗CD44v6 CAR-T细胞在临床前模型中清除CSCs；帕博利珠单抗（Pembrolizumab）新辅助治疗使部分患者实现病理完全缓解。

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  组合拳：PARP抑制剂增强放疗敏感性；极光激酶A抑制剂联合PD-1阻断逆转T细胞耗竭。

展望

尽管靶向CSCs的疗法仍面临异质性和毒性挑战，但通过单细胞多组学解析克隆动态、开发表观遗传-免疫联合方案，或能从根本上阻断HNSCC的复发链。未来需标准化CSC功能鉴定体系，并将实验室发现转化为随机对照临床试验，最终实现从"肿瘤缩小"到"根治性治愈"的跨越。