综述：基于个体患者数据的乳腺神经内分泌肿瘤特征、治疗及结局的文献荟萃分析（截至2024年8月）

【编辑推荐】这篇IPD荟萃分析系统回顾了2003-2024年202例乳腺神经内分泌肿瘤（Br-NEN）病例，揭示该罕见亚型（占乳腺癌<1%）中位确诊年龄54岁，5年总生存率77%。研究确认转移状态、组织学分级（G3占比58.1%）、受体状态、Ki-67指数和手术干预为关键预后因素，但20年来治疗进展有限。WHO 2019分类标准统一了诊断框架，但现有数据仍不足以确立最佳治疗方案。

　　

乳腺神经内分泌肿瘤（Br-NEN）的诊疗迷雾与曙光

引言：被忽视的罕见亚型

作为占乳腺癌不足1%的罕见亚型，乳腺神经内分泌肿瘤在WHO分类体系中历经多次变革。从2003年要求神经内分泌标记物（如嗜铬粒蛋白A和突触素）表达≥50%，到2012年取消阈值，直至2019年第5版分类确立统一框架：将Br-NEN明确划分为高分化神经内分泌肿瘤（NET）和低分化神经内分泌癌（NEC），同时要求混合型肿瘤需注明神经内分泌成分比例。这种演变反映了学界对该疾病认知的深化过程。

临床特征全景图

通过对202例患者的分析显示，该病具有显著年龄倾向性——中位确诊年龄54岁（13-86岁），约63%患者≥50岁。性别分布上呈现极端偏态，女性占比高达95.5%。组织学特征令人警觉：58.1%病例为Nottingham分级G3，ER/PR阳性率分别达78.7%和68.8%，而HER2阳性率仅11.9%。更值得注意的是，Ki-67指数呈现双峰分布，约半数病例>30%，这与其侵袭性生物学行为相吻合。

治疗现状与困境

手术仍是基石治疗，接受手术者5年OS达81.3%，显著优于未手术组的47.4%。但治疗选择存在明显地域差异：亚洲病例更倾向乳房切除术（72.7% vs 欧美的51.2%），而放疗使用率在欧洲高达61.8%。系统治疗方面，约38%患者接受化疗，但方案高度异质；内分泌治疗在激素受体阳性患者中应用率不足60%，提示临床实践尚不规范。

生存数据的警示

全队列5年OS为77%的表象下暗藏危机：初诊即转移（M+）患者2年OS骤降至64.4%，且随时间推移未见显著改善（p=0.13）。多因素分析揭示，低分化NEC（HR=3.02）和未行手术（HR=2.87）是独立不良预后因素。特别值得注意的是，虽然靶向治疗在3例中尝试，但均未显示显著获益，这为未来药物开发指明方向。

诊断标准的演进之痛

研究揭示了诊断标准变迁对临床研究的深远影响：2019版WHO标准实施后，混合型肿瘤报告率增加42%，但各研究中心对神经内分泌标记物的检测方法和阈值仍不统一。约28%的病例缺乏规范的神经内分泌成分定量描述，这种数据碎片化严重阻碍了研究结论的可靠性。

未来破局之道

建立国际登记系统成为当务之急，需规范记录：神经内分泌成分比例、标准化检测方案（建议同步检测Chromogranin A、Synaptophysin和CD56）、以及详细的治疗反应数据。在治疗策略上，研究支持参照高级别浸润性癌NST类型进行处理，但对NEC亚型应考虑更积极的系统治疗。分子水平上，TP53突变（检出率39%）和PI3K通路异常（28%）的频繁出现，为精准治疗提供了潜在靶点。

这项迄今最大规模的Br-NEN真实世界研究，既揭示了该领域二十年来的认知进步，也暴露出诊断标准和治疗规范化的迫切需求。在罕见肿瘤研究日益受到重视的今天，该研究为打破Br-NEN诊疗困境提供了关键的数据基石和方向指引。