综述：NPM1突变急性髓系白血病中的残留病灶

这篇综述深入探讨了NPM1突变（NPM1mut）在急性髓系白血病（AML）诊断、预后和可测量残留病灶（MRD）监测中的核心作用，系统评估了qPCR、ddPCR、NGS等分子技术的优劣，并展望了CRISPR-Cas9、单细胞测序和人工智能（AI）驱动的创新技术对MRD监测标准的潜在变革。

　　

NPM1在细胞生物学中的多重角色

NPM1基因通过可变剪接产生NPM1.1、NPM1.2和NPM1.3等转录变体，其编码的核磷蛋白穿梭于核质之间，参与核糖体组装、DNA修复和抑癌基因p53调控。这种多功能性使其突变成为AML的关键驱动因素。

NPM1突变与病理机制

约30-35%的成人AML病例携带NPM1^mut，其中A型突变（占75%）因四碱基插入导致核质穿梭信号丢失，形成胞质滞留的突变蛋白。这类突变不仅干扰造血分化，还与FLT3-ITD等协同突变共同加剧白血病发生。

MRD评估的技术革新

欧洲白血病网（ELN）推荐qPCR作为NPM1^mut MRD监测金标准（灵敏度达10^-6），但新兴的ddPCR可突破PCR抑制剂限制，NGS则能同时追踪多突变克隆演化。值得注意的是，骨髓与外周血样本的MRD一致性仅60-70%，且RNA靶向检测可能高估残留负荷。

CRISPR与单细胞技术的突破

CRISPR-Cas12a系统通过ERA扩增将检测限推至0.01%，而单细胞测序揭示了传统方法遗漏的耐药克隆。例如，某些MRD阴性患者复发源于隐匿性DNMT3A突变克隆的扩增。

AI驱动的精准预测

机器学习模型通过整合基因组数据与治疗反应，可预测90天内复发风险。但算法偏见和数据碎片化仍是临床应用的瓶颈。

未来挑战与展望

建立跨平台MRD阈值标准（如qPCR的0.1%临界值）、开发NPM1突变特异性CRISPR检测试剂盒、以及利用AI优化异基因移植时机选择，将是改善NPM1^mut AML预后的关键路径。