基于KEGG通路知识引导的可解释神经网络在EGFR靶向治疗生物标志物发现中的应用

【编辑推荐】本研究创新性地开发了整合KEGG通路信息的可解释神经网络K-net，通过分析公共药理学基因组数据集（GDSC/CCLE），成功预测EGFR信号通路靶向药物（如奥希替尼osimertinib）响应，并精准识别KRAS/TP53突变、AKT3过表达等关键生物标志物，为优化肺癌（NSCLC/LUAD/SCLC）精准治疗策略提供新范式。

　　

亮点

基于开源癌症细胞系药理学基因组数据，我们开发了整合KEGG通路知识的稀疏神经网络K-net，不仅能预测EGFR信号通路药物响应，还可识别奥希替尼耐药的关键生物标志物。相较于传统算法（如Lasso-LR和随机森林），K-net在揭示KRAS/TP53突变与AKT3过表达等标志物的生物学关联方面表现更优。

数据准备

EGFR信号通路药物响应数据来自GDSC数据库，涵盖阿法替尼（afatinib）、奥希替尼（osimertinib）等7种靶向药物。通过整合多组学数据和KEGG通路注释，构建了跨癌种细胞系的分析框架。

KEGG信息整合提升预测性能，K-net在外部队列验证中表现优异

与随机森林（RF）和Lasso逻辑回归（Lasso-LR）相比，K-net在预测EGFR靶向药物响应时展现出更高准确性。特别值得注意的是，引入KEGG通路注释使模型AUC值平均提升12%，且在外源PDX厄洛替尼（erlotinib）数据集验证中保持稳健性。

讨论

K-net的创新性在于将先验生物学知识嵌入模型架构，不仅能识别已知耐药标志物（如KRAS^G12D突变），还发现了亚型特异性特征——肺腺癌（LUAD）偏好KRAS突变，而小细胞肺癌（SCLC）以AKT3过表达为主要耐药机制。模拟扰动实验进一步验证了这些标志物对药物响应的调控作用。

结论

本研究证明K-net可精准解析EGFR靶向治疗响应机制，其识别的生物标志物群为临床耐药监测提供新靶点。未来可通过扩展通路数据库和临床样本验证，推动个性化癌症治疗方案的优化。