综述：HER2靶向治疗与心脏毒性：从重大关切到可控风险

这篇综述系统阐述了HER2靶向药物（如曲妥珠单抗/T-DM1等）相关心脏毒性的病理机制与临床管理进展，强调通过多学科协作（如心脏肿瘤学监测）、生物标志物（如肌钙蛋白）和新型抗体偶联药物（ADCs）的应用，已使这一副作用从治疗障碍转变为可控风险，为HER2阳性乳腺癌患者的精准治疗提供重要循证依据。

　　

分子机制：HER2信号与心脏稳态

HER2靶向治疗的心脏毒性根源在于ErbB受体酪氨酸激酶家族对心肌稳态的调控作用。生理状态下，HER4/HER2异源二聚体通过神经调节蛋白-1（NRG-1）激活PI3K/Akt和MAPK等关键生存通路，维持心肌细胞代谢平衡与线粒体功能。实验模型显示，HER2基因敲除小鼠会出现扩张型心肌病，而临床使用曲妥珠单抗阻断HER2后，可导致心肌细胞凋亡增加、ATP生成减少和氧化应激加剧。值得注意的是，这种损伤具有剂量非依赖性特征，与传统蒽环类药物的直接DNA损伤机制截然不同。

临床风险因素

年龄和基础心血管疾病（CVD）是最稳定的风险预测指标。合并使用蒽环类药物时，心脏不良事件发生率可达27%，其中16%表现为严重充血性心力衰竭。大型队列研究证实，基线左心室射血分数（LVEF）<55%、高血压和既往放疗史使风险提升3-5倍。而新一代抗体偶联药物如T-DXd（曲妥珠单抗德鲁替康）将症状性心衰发生率降至<2%，凸显药物迭代的进步。

临床影响与监测革新

SAFE-HEaRt等研究颠覆了传统认知：约80%LVEF下降属无症状且可逆，仅3-5%需永久停药。现行指南推荐的3个月间隔LVEF监测策略正受到挑战，全球心脏肿瘤学会建议对低危患者延长监测间隔，同时整合全球纵向应变（GLS）和血清肌钙蛋白检测提升敏感性。

未来方向

关键待解问题包括：建立超越LVEF的多参数风险模型、明确亚临床心肌损伤的长期预后价值、优化生物标志物指导的预防性用药方案。现有证据表明，在规范监测和β受体阻滞剂/ACEI干预下，绝大多数患者可安全完成HER2靶向治疗，实现肿瘤疗效与心脏保护的平衡。