微环境驱动的可变形自组装纳米平台实现类风湿性关节炎时空重塑治疗

推荐：为解决类风湿性关节炎(RA)中异常血管和药物递送效率低的问题，研究人员开发了微环境驱动的可变形自组装纳米平台(S_R)@TM。该平台通过血管靶向肽(STP)引导在炎症关节腔特异性积累，形成纳米纤维(NFs)物理屏障并实现血管修复，同时通过电荷反转和RGD暴露精准递送雷公藤甲素(TPL)和二甲双胍(MET)，实现多维度RA治疗。该研究为自身免疫疾病提供了创新治疗策略。

　　

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节炎症和免疫异常为主要特征的自身免疫性疾病，其病理过程复杂，治疗面临巨大挑战。目前临床常用的非甾体抗炎药、糖皮质激素等传统疗法主要缓解炎症症状，但难以实现根本性治疗。RA进展过程中，血管异常不仅促进滑膜增生和骨破坏，还通过招募更多炎症免疫细胞加剧关节损伤。同时，关节腔复杂的微环境也限制了治疗药物的有效递送和精准分布。这些因素共同导致现有治疗效果不佳，亟需开发新型治疗策略。

针对这一难题，发表在《SCIENCE ADVANCES》上的这项研究提出了创新性的解决方案。研究人员设计了一种微环境驱动的可变形自组装纳米平台(S_R)@TM，通过时空精准调控实现RA的多维度治疗。该平台巧妙整合了血管靶向肽(STP)、基质金属蛋白酶2(MMP2)响应性肽段和整合素α_vβ₃靶向序列(RGD)，构建了具有级联靶向能力的智能纳米系统。

研究采用了多项关键技术方法：通过分子对接模拟预测药物自组装行为；利用MALDI-TOF-MS验证肽段合成；采用动态光散射和透射电镜表征纳米颗粒；建立抗原诱导关节炎(AIA)大鼠模型评估体内分布和治疗效果；运用免疫荧光和流式细胞术分析免疫调节作用；采用微CT和生物电镜观察血管修复和骨保护效果。

研究结果部分，首先在"Preparation and characterization of (S_R)@TM"中，证实了TPL和MET可通过氢键相互作用形成自组装纳米结构，构建的(S_R)@TM粒径约54nm，在血清中稳定性良好。"Responsiveness of (S_R)@TM to MMP2 and pH"部分显示，该平台在MMP2和酸性微环境下可发生构象转变：STP-GPLG序列自组装成α螺旋纳米纤维(NFs)，而剩余纳米颗粒(R@TM NPs)发生电荷反转并暴露RGD序列。

"In vitro spatiotemporal targeting and distribution analysis"证实(S_R)@TM能特异性靶向VEGFR2高表达的血管内皮，形成的NFs可锚定在细胞膜上。同时，RGD修饰的R@TM NPs能有效靶向α_vβ₃高表达的M1型巨噬细胞(M?s)、破骨细胞(OCs)和滑膜成纤维细胞(FLSs)。"In vitro multiple spatiotemporal anti-RA effects"表明，STP NFs能快速抑制炎症细胞招募，长期则通过抑制血管生成调节血管形态。MET可下调主要组织相容性复合体II类(MHC-II)表达，而TPL则表现出对病理细胞的显著细胞毒性。

体内研究"Biodistribution"显示，(S_R)@TM在AIA模型大鼠关节部位特异性积累，NFs形成显著延长了药物滞留时间。免疫荧光证实NFs可减少药物通过淋巴系统清除。"In vivo anti-RA efficiency"部分证明，(S_R)@TM治疗显著改善关节肿胀和骨侵蚀，上调紧密连接蛋白ZO-1和蛋白聚糖aggrecan表达，抑制OC分化。"Inflammatory cell recruitment and immune cell activation analysis"显示该平台能有效减少M1 M?s、中性粒细胞和单核细胞浸润，调节T细胞活化。

在"In vivo immunomodulatory"中，研究发现(S_R)@TM能恢复调节性T细胞(T_reg细胞)与辅助性T细胞17(T_H17细胞)的平衡，上调抗炎细胞因子IL-10，下调促炎因子IL-17A。安全性评估证实该纳米系统具有良好的生物相容性。

这项研究的重要意义在于：首先，创新性地将血管修复与免疫调节相结合，提出了RA的时空多维治疗新策略；其次，利用病变微环境特性实现了药物的级联靶向和精准分布；第三，通过简单的自组装方法构建了多功能一体化纳米平台，避免了复杂载体系统的潜在毒性。该研究不仅为RA治疗提供了新思路，其设计理念也可拓展应用于其他自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗。微环境驱动的可变形纳米平台展现出广阔的临床应用前景，为纳米药物设计提供了重要参考。