主观认知衰退患者路径整合障碍揭示阿尔茨海默病早期认知变化

研究人员针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断难题，通过虚拟现实(VR)任务和贝叶斯计算模型，首次发现主观认知衰退(SCD)患者存在路径整合(PI)缺陷，其核心机制为记忆泄漏(memory leak)增加。该研究揭示了网格细胞网络功能障碍可能是AD早期生物标志物，为无症状期干预提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的早期诊断一直是重大挑战。传统神经心理学测试对主观认知衰退(SCD)这类极早期阶段敏感性不足，而内嗅皮层(EC)作为AD病理最早累及区域，其网格细胞网络功能异常可能是潜在生物标志物。Stangl等学者此前发现健康衰老伴随路径整合(PI)能力下降，但SCD这种AD最早期阶段是否已出现PI缺陷尚属未知。这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究创新性地结合沉浸式虚拟现实(VR)和计算建模，揭示了SCD患者特异的空间导航障碍模式。

研究采用102名参与者(72名对照，30名SCD)队列，通过头戴显示器(HMD)完成自主导航VR任务。关键技术包括：1)设计曲线路径消除地标线索的PI纯化任务；2)开发贝叶斯分层模型分解误差来源；3)测定血浆神经丝轻链(NFL)和磷酸化Tau₁₈₁(pTau₁₈₁)等生物标志物；4)整合角度整合(AI)响应以区分空间记忆成分。

【SCD患者表现出PI性能降低】回归模型显示SCD组PI误差显著高于对照组(估计值=0.257米，P<0.001)，且随年龄增长而加剧。值得注意的是，这种缺陷具有距离依赖性——在无中间停顿点的长路径末端，SCD组表现甚至低于随机水平。

【运动特征和视觉感知非主要因素】贝叶斯分析(BF₀₁>1)排除了头部运动、平移/角速度或头部俯仰角的组间差异。距离估计任务也显示两组在视觉距离感知上无显著差别，仅在最远距离(5.9米)时SCD组误差增幅略大。

【计算模型揭示记忆泄漏是关键机制】五参数贝叶斯模型(elpd_loo最优)显示，SCD组记忆泄漏参数β显著增高(估计值=0.055，P=0.009)，而速度增益(α)、累积噪声(σ₀²)等参数无差异。后验分布分析进一步确认99.7%的β差异分布在零值以上。

【血液NFL预测导航缺陷】虽然pTau₁₈₁和APOE ε4状态无组间差异，但NFL水平与PI误差(r=1.080)、速度增益偏离(α-1)及报告噪声(σ_r²)显著相关，提示轴索损伤可能加剧空间计算噪声。

该研究首次证实SCD患者存在特异性PI障碍，其核心机制为网格细胞网络的信息维持功能受损(表现为β增加)。这种空间计算缺陷早于传统认知症状出现，且与EC的tau病理进展时空特征吻合。从转化医学角度看，基于自运动线索的导航任务可发展为AD早期筛查工具，而记忆泄漏参数可能作为治疗干预的敏感终点指标。研究还提出了吸引子网络稳定性破坏、theta-gamma振荡失调等潜在神经机制，为理解AD最早期的神经计算异常提供了新框架。未来研究需通过纵向设计验证PI指标对临床转化的预测效力，并探索其在其他认知域累加过程中的普适性规律。