新型等位基因非依赖性KRAS抑制剂BI-2493通过重塑肿瘤免疫微环境抑制胰腺癌进展

来自美国的研究团队针对KRAS突变肿瘤治疗中现有抑制剂仅靶向特定突变亚型的局限性，开发了首个等位基因非依赖性泛KRAS抑制剂(panKRASi) BI-2493。该研究通过多组学分析证实其可同时阻断RAS通路并激活LKB1/AMPK信号，显著抑制胰腺癌(PDAC)模型生长，并重塑免疫微环境(TME)增强CD8+ T细胞浸润，为KRAS突变肿瘤的广谱治疗提供临床前依据。

　　

这项突破性研究揭示了新型泛KRAS抑制剂BI-2493在胰腺导管腺癌(PDAC)治疗中的多重机制。作为首个不依赖特定突变亚型的panKRASi，该化合物在细胞系、患者来源异种移植模型(PDX)和原位移植模型中均展现出强大的肿瘤生长抑制能力。多组学分析显示，药物不仅有效阻断经典RAS信号通路，还意外激活了代谢调控枢纽LKB1/AMPK。

在免疫系统完整的小鼠模型中，治疗后的肿瘤微环境(TME)发生显著重构：CD8⁺效应T细胞浸润增加，而免疫抑制性髓系细胞明显减少。这种免疫重塑使得肿瘤对PD-1/PD-L1等免疫检查点阻断疗法重新敏感。值得注意的是，长期单药治疗会诱发YAP信号通路的代偿性激活，并通过上调TME中的免疫检查点分子削弱T细胞功能，这为设计联合治疗方案提供了重要线索。

该研究不仅为KRAS突变肿瘤提供了广谱治疗新策略，其揭示的"靶向治疗-免疫微环境重塑"协同机制更为实体瘤治疗开辟了新思路。目前基于这些发现开展的I期临床试验(NCT06056024)正在进行中。