澳大利亚BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者的真实世界特征与结局：COALA项目揭示年轻人群独特亚型

本研究针对BRAFV600E突变转移性结直肠癌（mCRC）这一临床侵袭性强、预后差的亚型，通过澳大利亚多中心COALA注册研究，首次系统描绘了该人群的真实世界特征。研究发现BRAFV600E在<40岁"极年轻"患者中占比高达24%，且呈现左半结肠优势分布等独特表型，为精准诊疗提供重要依据。

　　

在全球结直肠癌（CRC）发病率持续攀升的背景下，澳大利亚和新西兰的发病率高居全球第二，而年轻患者（<50岁）的增长趋势尤为显著。更令人担忧的是，CRC已成为20-39岁人群癌症相关死亡的首要原因。这种"年轻化"现象与常规筛查覆盖不足、诊断延迟密切相关。在分子层面，BRAF^V600E突变作为mCRC的重要亚型（占8%-12%），通过锯齿状癌变途径发展，具有右半结肠优势、腹膜转移率高、错配修复缺陷（dMMR）比例高等特征，导致化疗耐药和生存期显著缩短。尽管BEACON研究确立了encorafenib联合cetuximab（EC）的二线治疗地位，但真实世界数据尤其是澳大利亚人群特征仍属空白。

为填补这一空白，N. Hitchen等学者领导的COALA研究创新性地整合TRACC和TRACC-Select两大全国性注册数据库，覆盖21家医疗机构2009-2025年的数据。研究采用多中心观察性设计，通过下一代测序（NGS）或PCR确认BRAF状态，系统分析患者 demographics、分子特征、治疗模式和生存结局。统计学处理采用卡方检验比较分类变量，Kaplan-Meier法评估生存差异。

研究结果揭示三大核心发现：

1. 1.

   流行病学特征：在2976例检测患者中，BRAF^V600E突变率为13%（374例），呈现双峰年龄分布——60-70岁组和<40岁"极年轻"组（占该亚组24%）。与野生型相比，突变型女性比例更高（55% vs 39%），右半结肠原发（60% vs 28%）、dMMR（24% vs 3%）和腹膜转移（36% vs 20%）更常见。

2. 2.

   治疗模式：仅42% BRAF^V600E患者接受二线治疗，其中39%使用EC方案。dMMR亚组在pembrolizumab获批后，97%接受一线免疫治疗，进展后82%转用EC。

3. 3.

   生存结局：BRAF^V600E组中位总生存（OS）仅16.6个月，显著短于野生型的32.3个月（HR 1.75）。EC治疗组较化疗组呈现OS延长趋势（8.6 vs 6.8个月，HR 0.70）。

讨论部分着重强调了两项突破性发现：

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  极年轻患者独特亚型：24%的<40岁患者携带BRAF^V600E，且呈现左半结肠优势（42%）、dMMR低发（6%）等反常规特征，提示可能存在不同于老年患者的致癌机制。

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  治疗策略优化：研究验证了EC在真实世界的生存获益趋势，同时揭示dMMR患者免疫治疗序贯靶向治疗的新模式。结合BREAKWATER研究数据，作者建议对pMMR患者尽早采用EC联合化疗，而SEAMARK试验将探索免疫联合靶向在dMMR患者中的价值。

这项研究不仅为澳大利亚BRAF^V600E mCRC建立了首个全面临床-分子谱系，更通过发现极年轻特殊亚群，为精准医学时代下年龄导向的治疗策略提供了重要依据。注册研究的持续更新将有助于追踪靶向治疗普及后的生存改善情况，并为国际协作研究奠定基础。论文发表于《ESMO Real World Data and Digital Oncology》，彰显其在真实世界证据（RWE）领域的重要价值。