玻璃瓶中PS80氧化降解的机制解析：关键因子（铁、组氨酸、铝、锌）的协同作用及其对生物制剂稳定性的影响

【编辑推荐】本研究首次系统揭示组氨酸-玻璃瓶体系作为聚山梨酯80（PS80）氧化降解的必要条件，阐明铁（Fe2+/Fe3+）、组氨酸（His）、锌（Zn）和铝（Al）的四元协同机制：铁引发自由基链反应，组氨酸通过铁-组氨酸复合物降低催化阈值，锌铝通过电位特异性机制加速铁氧化还原循环。该发现为生物制剂稳定性优化提供了预测性框架。

　　

亮点

本研究首次证实聚山梨酯80（PS80）的氧化降解仅发生于组氨酸缓冲的玻璃瓶制剂中，揭示铁（玻璃浸出）、组氨酸、锌（组氨酸引入）和铝（玻璃来源）四因子的独特协同机制：1）铁作为自由基链式反应引发剂；2）组氨酸通过形成铁-组氨酸复合物降低铁催化阈值；3）锌和铝分别通过电位特异性机制加速Fe²⁺/Fe³⁺氧化还原循环，提升整体催化效率。

材料与方法

实验采用全油酸级PS80（Croda），以20 mM组氨酸缓冲液（pH 6.0）模拟生物制剂环境，对比玻璃瓶、聚碳酸酯（PC）瓶和改性聚对苯二甲酸乙二醇酯（PETG）瓶的PS80稳定性。通过ICP-MS检测金属浸出，电子自旋共振（ESR）捕捉自由基信号，HPLC-MS分析降解产物。

结果

组氨酸缓冲液中玻璃瓶组的PS80降解率显著高于塑料容器（p<0.01），且伴随铁（2.7±0.3 μg/L）、铝（15.1±1.2 μg/L）的持续释放。锌（0.8±0.1 μg/L）仅存在于组氨酸缓冲体系。自由基捕获实验证实铁-组氨酸复合物引发羟基自由基（·OH）爆发，而铝/锌使Fe³⁺还原速率提升3.2倍。

讨论

组氨酸的α-氨基羧酸结构对铁螯合具有特异性，其形成的八面体配合物使Fe³⁺/Fe²⁺氧化电位降低至-0.15V（vs. SHE）。铝通过表面吸附促进电子转移，锌则通过竞争配位动态调节铁活性——这种"金属三角"协同放大了氧化应激效应。

结论

该研究构建了"缓冲液-包装材料"互作模型，为生物制剂处方设计提供关键参数：1）避免组氨酸与玻璃瓶联用；2）控制锌杂质≤1 ppm；3）建议采用含铝吸附剂的橡胶塞。这些发现将指导新一代生物药包装的标准化开发。