长链非编码RNA Xist通过miR-34a-5p/miR-449c-5p-MMP25轴调控博来霉素诱导肺纤维化的分子机制研究

本研究通过建立博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化（PF）模型，结合RNA测序和网络毒理学分析，揭示了lncRNA Xist通过ceRNA机制调控miR-34a-5p/miR-449c-5p-MMP25轴激活TGF-β信号通路的关键作用。siRNA敲低实验证实Xist是缓解BLM肺毒性的潜在治疗靶点，为抗肿瘤药物安全性评估提供了新视角。

　　

Highlight

博来霉素（BLM）虽为高效抗肿瘤药物，但其诱发的肺纤维化（PF）副作用机制尚未阐明。本研究通过构建BLM诱导的C57BL/6小鼠PF模型，结合全转录组测序和网络毒理学分析，发现lncRNA Xist作为核心调控节点，通过"分子海绵"作用吸附miR-34a-5p和miR-449c-5p，解除其对靶基因Mmp25的抑制，进而激活TGF-β信号通路驱动纤维化进程。体外实验中，Xist的siRNA敲除显著减轻了BLM诱导的细胞损伤，为临床减轻BLM肺毒性提供了新靶点。

Discussion

肺纤维化（PF）作为以进行性肺瘢痕形成为特征的复杂疾病，其发病机制涉及炎症-纤维化级联反应。本研究发现BLM通过lncRNA Xist介导的ceRNA网络调控ECM沉积关键因子MMP25的表达，这一发现与既往研究揭示的SNHG16/miR-455-3p-Notch2、FEZF1-AS1/miR-200c-3p-ZEB1等调控轴共同构成了lncRNA参与PF的分子图谱。特别值得注意的是，Xist-TGF-β通路的互作模式为开发特异性阻断药物毒性而不影响抗肿瘤效能的联合治疗方案提供了理论依据。