UCHL1通过去泛素化HSPA8激活分子伴侣介导的自噬通路抑制铁死亡延缓椎间盘退变的机制研究

本研究针对椎间盘退变(IVDD)中细胞衰老与铁死亡的调控机制，来自中国的研究团队揭示了去泛素化酶UCHL1通过稳定HSPA8激活分子伴侣介导的自噬(CMA)通路的新机制。研究发现UCHL1介导的CMA激活可特异性降解HPCAL1，从而拮抗自噬依赖性铁死亡，显著缓解髓核细胞(NPCs)衰老。工程化外泌体递送UCHL1过表达质粒的治疗策略为IVDD提供了新的干预靶点。

　　

这项突破性研究揭示了去泛素化酶UCHL1在延缓椎间盘退变(IVDD)中的关键作用。研究人员发现UCHL1能像"分子剪刀"一样修剪HSPA8蛋白上的泛素链，通过这种去泛素化作用稳定HSPA8，进而激活细胞内的"精准回收系统"——分子伴侣介导的自噬(CMA)。这个精妙的系统能识别带有"KFERQ"标记的HPCAL1蛋白并将其降解，从而阻断像"生锈"一样的铁死亡过程，有效保护髓核细胞(NPCs)免于衰老。

研究团队还开发了工程化外泌体这种"纳米快递"，成功将UCHL1基因递送到退变的椎间盘中。这种创新疗法显著减缓了IVDD进展，为困扰全球的慢性腰痛(LBP)提供了新的治疗思路。该发现不仅阐明了CMA调控铁死亡的新机制，更开辟了通过调控蛋白质稳态治疗退行性疾病的崭新途径。