综述：缺血性脑卒中组蛋白乳酸化修饰的研究进展：机制与治疗潜力

本文系统综述了组蛋白乳酸化（histone lactylation）在缺血性脑卒中（IS）中的关键作用，揭示了乳酸（lactate）作为能量底物和表观遗传信号分子的双重功能，重点探讨了其对神经保护、血管新生和抗炎反应的调控机制，为靶向乙酰转移酶/去乙酰化酶（acetyltransferase/deacetylase）的卒中治疗策略提供了新思路。

　　

组蛋白乳酸化：缺血性脑卒中的表观遗传新视角

乳酸代谢与缺血应激的桥梁

在缺血性脑卒中（IS）发生后，脑组织缺氧导致糖酵解增强，乳酸（lactate）水平显著升高。传统认知中乳酸仅是代谢废物，但近年研究发现其可作为组蛋白乳酸化的前体物质，通过共价修饰组蛋白赖氨酸残基（如H3K18la），直接参与基因转录调控。这种修饰在缺血半暗带区域尤为活跃，为神经元提供能量代偿的同时，激活促存活通路。

神经保护与炎症调控的双刃剑

组蛋白乳酸化通过双重机制影响卒中预后：

1. 1.

   促生存效应：上调脑源性神经营养因子（BDNF）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达，增强神经元抗凋亡能力；

2. 2.

   免疫调节：抑制小胶质细胞M1型极化，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等促炎因子释放，其机制与核因子-κB（NF-κB）通路抑制相关。动物模型显示，乳酸化修饰水平与梗死体积呈负相关（p<0.01）。

血脑屏障修复的潜在靶点

乳酸化修饰通过调控紧密连接蛋白（ZO-1、occludin）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，减轻缺血后血脑屏障（BBB）破坏。实验证实，抑制组蛋白去乳酸化酶（如HDACs）可增加血管内皮生长因子（VEGF）的乳酸化修饰，促进血管新生。

治疗转化前景

靶向乳酸化修饰的工具酶成为研究热点：

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  乙酰转移酶p300/CBP抑制剂可阻断病理性乳酸化

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  选择性HDAC₆抑制剂增强保护性修饰

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  纳米递送乳酸前体药物正在临床前评估中

该领域仍存在关键问题，如乳酸化时空特异性调控机制、与其他修饰（如乙酰化）的crosstalk等。未来研究需结合单细胞测序和空间表观组学技术，为卒中精准治疗开辟新路径。