综述：PD-L1高表达非小细胞肺癌的免疫治疗耐药机制及治疗策略

这篇综述系统解析了PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药机制，涵盖肿瘤内在适应性、免疫微环境（TME）重编程及外源性免疫抑制信号等多因素作用，并探讨了组合疗法、生物标志物（如TMB）指导的精准治疗等突破策略。

　　

肿瘤内在耐药机制

抗原呈递缺陷

肿瘤细胞通过下调MHC I类分子和抗原加工 machinery（APM）逃避免疫监视，导致CD8⁺ T细胞无法识别肿瘤抗原。PI3K通路抑制MHC I表达，而缺氧和免疫抑制细胞因子进一步加剧这一过程。

PD-L1表达的时空异质性

PD-L1表达在肿瘤内部、转移灶间及治疗过程中动态变化，受TME、遗传变异和表观调控（如EZH2介导的DNA甲基化）影响。正电子发射断层扫描（PET）等成像技术有望实时监测PD-L1分布。

免疫抑制分子上调

PD-L1高表达与TGF-β、CTLA-4、LAG-3等分子协同抑制T细胞功能，形成免疫逃逸网络。PD-L1^high肿瘤可能更依赖替代检查点（如TIM-3）维持免疫抑制。

肿瘤异质性

单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示肿瘤亚克隆的基因表达差异，导致治疗反应不一。空间转录组技术可解析TME中细胞互作对耐药的影响。

免疫抑制性肿瘤微环境

免疫抑制细胞浸润

调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌TGF-β、IL-10等因子抑制效应T细胞。PD-L1⁺ MDSCs通过IL-6/JAK/STAT3通路加剧免疫抑制。

代谢微环境失调

瓦氏效应（Warburg effect）导致乳酸堆积，抑制T细胞功能并促进Tregs分化。营养竞争和缺氧进一步削弱抗肿瘤免疫。

物理屏障形成

癌症相关成纤维细胞（CAFs）重塑细胞外基质（ECM），形成机械屏障阻碍T细胞浸润，导致免疫排斥现象。

宿主免疫系统功能障碍

慢性抗原刺激引发T细胞耗竭，表现为PD-1⁺、CTLA-4⁺等抑制性受体上调。代谢衰竭（如葡萄糖剥夺）加剧T细胞功能缺陷。

基因组与表观调控异常

基因组不稳定性

TP53突变和染色体不稳定性（CIN）促进免疫逃逸。老年患者中免疫衰老与基因组不稳定性协同降低ICI疗效。

表观遗传重编程

EZH2通过HIF-1α上调PD-L1，沉默MHC I等免疫激活基因。DNA甲基化和组蛋白修饰形成抑制性反馈环路。

克服耐药的策略

组合疗法优化

PD-1/CTLA-4或PD-1/LAG-3双阻断可协同激活T细胞，但需平衡免疫相关不良事件（irAEs）。化疗序贯ICIs可增强T细胞浸润。

生物标志物指导的精准治疗

PD-L1联合TMB或BST1提高患者分层准确性。CheckMate 227试验证实TMB^high患者从nivolumab+ipilimumab组合中获益显著。

未来方向

循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测耐药突变，空间转录组解析TME异质性，多组学整合（如基因组-表观组）将推动个体化治疗。

结论

PD-L1^high NSCLC的耐药是多重机制交织的结果，需通过靶向TME、开发新型组合疗法及优化生物标志物体系实现突破。表观遗传调控和代谢干预或成未来研究焦点。